尋找長(zhǎng)壽密鑰

消滅自由基、服用二甲雙胍、激活端粒酶…… 千百年過去了，人們對(duì)于長(zhǎng)壽的認(rèn)知不再局限于感悟和經(jīng)驗(yàn)主義，而是開啟了科學(xué)研究和實(shí)驗(yàn)探索。

近日，有科學(xué)家發(fā)表報(bào)告稱，通過詳細(xì)分析超過50萬人的基因信息以及這些人父母的壽命記錄，確認(rèn)了人類基因組中12個(gè)對(duì)壽命有顯著影響的區(qū)域，理論上可以基于研究形成DNA“評(píng)分系統(tǒng)”評(píng)估人們的預(yù)期壽命。

分子生物學(xué)的誕生和發(fā)展，給了人們探問壽命謎題更精細(xì)的工具。然而無論工具如何變化，人類的終極目標(biāo)卻始終只有一個(gè)——盡可能長(zhǎng)地延長(zhǎng)壽命，活到“耆（qí）壽耇（gǒu）老”。

早在魏晉時(shí)代就有人壽命極限是120歲的說法，魏晉學(xué)者“竹林七賢”之一的嵇康在其名作《養(yǎng)生論》中寫道：“世或有謂神仙可以學(xué)得，不死可以力致者;或云上壽百二十，古今所同，過此以往，莫非妖妄者。”并表示養(yǎng)生有五難：名利、喜怒、聲色、滋味、神慮。這與現(xiàn)在說的養(yǎng)生要心態(tài)好、管住嘴等也如出一轍。

千百年過去了，人們對(duì)于長(zhǎng)壽的認(rèn)知不再局限于感悟和經(jīng)驗(yàn)主義，而是開啟了科學(xué)研究和實(shí)驗(yàn)探索，然而所有這些，也不能解開如何使人類長(zhǎng)壽的謎題，只是離答案更近了一步而已。

對(duì)抗衰老就要干掉自由基？

1月2日，房地產(chǎn)大亨潘石屹在微博上曬出自己聽麻省理工學(xué)院專家推薦吃的抗衰老藥，據(jù)說效果是指甲長(zhǎng)得更快了。方舟子隨后發(fā)文揭開真相，這款所謂“長(zhǎng)生仙丹”的有效成分其實(shí)是很早就在用的紫檀芪和煙酰胺核糖苷，前者是抗氧化劑，后者是營(yíng)養(yǎng)素。

目前，被普遍接受的“抗氧化劑能延緩衰老”的說法源自1956年被提出的自由基假說。

假說認(rèn)為細(xì)胞正常代謝過程中產(chǎn)生的自由基對(duì)機(jī)體有害，積累下來導(dǎo)致衰老。在生物體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)反應(yīng)會(huì)為生命活動(dòng)提供能量，而在反應(yīng)中間會(huì)出現(xiàn)活躍的中間產(chǎn)物——自由基，它們能“打斷”化學(xué)鍵、搞破壞，讓細(xì)胞中的多種物質(zhì)發(fā)生氧化，損害生物膜。大量自由基的存在會(huì)讓體內(nèi)的酶活性降低、核分子中的共價(jià)鍵分裂。

自由基理論是有實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象支持的，科學(xué)家通過用自由基抑制劑及抗氧化劑可以延長(zhǎng)細(xì)胞和動(dòng)物的壽命;人們也發(fā)現(xiàn)體內(nèi)自由基防御能力隨年齡的增長(zhǎng)而減弱，壽命長(zhǎng)的脊椎動(dòng)物體內(nèi)的自由基產(chǎn)率低等現(xiàn)象。

然而這些發(fā)現(xiàn)只是證明存在自由基，壽命受到影響這個(gè)現(xiàn)象，卻未說明自由基氧化反應(yīng)及其產(chǎn)物是怎么引發(fā)衰老的，也沒有說明什么因子導(dǎo)致老年人自由基清除能力下降。

而抗氧化劑被認(rèn)為有益長(zhǎng)壽正是由于其理論上能夠清除自由基。常見抗氧化劑包括維生素A、維生素C、花青素、茶多酚等，但以花青素為例，它在試驗(yàn)中有很強(qiáng)的抗氧化性，吃到人體內(nèi)之后就很難發(fā)生作用。此外，還有一種思路，是利用一些激素希望影響人體內(nèi)的氧化還原細(xì)胞通路，從而增強(qiáng)人體抗氧化的能力，例如褪黑激素，由于其能夠活化體內(nèi)氧化還原系統(tǒng)，因此是抗衰老藥物開發(fā)的一個(gè)很有前途的策略。但無論哪種思路，抗氧化劑或者激素進(jìn)入身體后如何作用，機(jī)理仍舊不清楚。

而另一種營(yíng)養(yǎng)素的使用，應(yīng)是配合熱量限制的療法，即在提供生物體充分的營(yíng)養(yǎng)成分如必需的氨基酸、維生素等，保證生物體不發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良的情況下，限制每日攝取的總熱量。1935年首次報(bào)道熱量限制延長(zhǎng)大鼠壽限，幾十年的研究還發(fā)現(xiàn)熱量限制將推遲和降低多種老齡相關(guān)疾病如腫瘤、心血管疾病等發(fā)病。因此“仙丹”中的營(yíng)養(yǎng)素并不是長(zhǎng)壽的關(guān)鍵，背后的限制飲食、限制熱量攝入很可能是長(zhǎng)壽的“內(nèi)功”。

二甲雙胍是抗衰未來之星？

就如方舟子在《潘石屹吃的“長(zhǎng)生仙丹”是什么東西》一文中所說：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果是不具有證實(shí)能力的，這些保健品賣的時(shí)候都得聲明未經(jīng)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)，不用于治療、預(yù)防疾病，否則就會(huì)被追究責(zé)任。

可見目前的保健品能否在人的身上起效，是個(gè)未知數(shù)，只有經(jīng)過嚴(yán)格系統(tǒng)的臨床試驗(yàn)，被FDA等權(quán)威部門審批通過的，才是被試驗(yàn)證明能夠真正幫助人類延長(zhǎng)壽命的。

“目前明確的抗衰老的藥物臨床驗(yàn)證是二甲雙胍，臨床試驗(yàn)終點(diǎn)是壽命延長(zhǎng)。”解放軍總醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)研究所所長(zhǎng)王小寧表示，目前其他抗衰老的臨床工作，包括輕斷食等，指標(biāo)還是健康促進(jìn)和改善衰弱，目前尚無全球共識(shí)的年輕化評(píng)價(jià)指標(biāo)。

也就是說，二甲雙胍是目前少數(shù)以“延長(zhǎng)壽命”為目標(biāo)的可能藥物，這是由于近幾十年的臨床表現(xiàn)（以控制血糖使用）為它的抗衰老能力提供了佐證，英國(guó)有研究顯示，二甲雙胍有超過60年臨床安全記錄，通過一項(xiàng)時(shí)間為2.4年、納入近18萬人的回顧性分析顯示：接受二甲雙胍的糖尿病患者較匹配的非糖尿病患者生存時(shí)間增加15%，盡管糖尿病患者更胖、有較多的合并疾病，本應(yīng)減壽8年。我國(guó)科學(xué)家也證明長(zhǎng)時(shí)間、低劑量（與服用二甲雙胍的糖尿病患者靜脈血中的藥物濃度相近）的二甲雙胍處理，可延緩人類二倍體成纖維細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞的復(fù)制性衰老。

2015年底，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了二甲雙胍是否具有延長(zhǎng)人類壽命功能的臨床科學(xué)研究，這是FDA首次批準(zhǔn)所謂抗衰老藥物的臨床研究。

“之所以以前沒人做抗衰老臨床，是因?yàn)橐詨勖鼮榻K點(diǎn)耗時(shí)耗費(fèi)巨大，需要較大的把握來開啟臨床試驗(yàn)。”王小寧表示，二甲雙胍抗衰老的臨床試驗(yàn)?zāi)壳斑€沒有結(jié)果，臨床試驗(yàn)需要嚴(yán)謹(jǐn)、系統(tǒng)、專門的設(shè)計(jì)，一般會(huì)設(shè)一個(gè)期限，到達(dá)一定期限后，進(jìn)行揭盲統(tǒng)計(jì)。

諸多假說只是盲人摸象？

隨著分子生物學(xué)的進(jìn)展，衰老假說開始從基于生命體、細(xì)胞，向細(xì)胞器、染色體甚至基因分子層面深入。

例如染色體層面的端粒假說。該假說指出，端粒是分布于染色體末端的結(jié)構(gòu)，由于細(xì)胞每次分裂，端粒區(qū)都會(huì)縮短，當(dāng)端粒短到一個(gè)極限時(shí)細(xì)胞就會(huì)開啟凋亡程序。而癌細(xì)胞中有端粒酶，保護(hù)癌細(xì)胞分裂后端粒不受損失，因此人們?cè)噲D通過尋找能夠激活端粒酶活性的分子，維持細(xì)胞活力。

細(xì)胞器層面，線粒體和溶酶體的狀態(tài)也將影響細(xì)胞的死亡，例如線粒體在線狀時(shí)充滿活力，而粒狀時(shí)細(xì)胞將凋亡。

而在基因?qū)用妫幌盗虚L(zhǎng)壽基因及其相關(guān)的信號(hào)通路逐漸被發(fā)現(xiàn)。上世紀(jì)90年代，人們發(fā)現(xiàn)敲除某個(gè)基因，模式動(dòng)物的壽命會(huì)延長(zhǎng)，隨后科學(xué)家通過對(duì)一定數(shù)量的長(zhǎng)壽老人的基因組分析鎖定長(zhǎng)壽基因，目前FOXO和APOE是最著名的兩個(gè)人類長(zhǎng)壽基因。

近些年，新的衰老細(xì)胞假說出現(xiàn)，有科學(xué)家表示發(fā)現(xiàn)生物體內(nèi)存在衰老細(xì)胞，用方法殺死衰老細(xì)胞，就可以煥發(fā)青春。

與長(zhǎng)壽相關(guān)的假說不一而足，有的相互關(guān)聯(lián)，有的相互佐證，不能一一列舉。但隨著科學(xué)研究的進(jìn)展，很可能會(huì)有更多的理論出現(xiàn)。

假說不斷，背后是大量生命機(jī)理的探索，雖然在化學(xué)物質(zhì)、干細(xì)胞治療、系統(tǒng)療法等方面并沒有脫穎而出的確實(shí)成果，但人們對(duì)衰老機(jī)理的探索很可能正在越來越接近真相。“科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，現(xiàn)在可利用的抗衰老科學(xué)依據(jù)和工具已快速累積，人類已經(jīng)走在抗衰老的路上。”王小寧同時(shí)強(qiáng)調(diào)，由于慢病是加速衰老和過早死亡的最主要原因，控制慢病，延緩慢病病程是最靠譜的抗衰老策略。而控制飲食（熱量限制），合理運(yùn)動(dòng)，心情舒暢，把住腰圍是民眾最經(jīng)濟(jì)、最可行的抗衰老方法。