以樹突狀細胞為標靶的哮喘中西醫(yī)認識及治療手段

明溪 薛征 王俊玉 虞堅爾

摘要哮喘是以氣道高反應及慢性氣道炎癥為特征的異質性疾病，最終可導致氣道重塑等不可逆器質性損害。哮喘發(fā)病機制極為復雜，涉及多種炎性細胞、細胞因子、趨化因子和炎性反應遞質等，并受環(huán)境因素和表觀遺傳因子調控。隨著近年分子生物學和遺傳學研究的不斷深入，樹突狀細胞（DC）作為一類有眾多表型及不同功能亞群的生物系統(tǒng)，被發(fā)現(xiàn)是參與哮喘發(fā)病的重要細胞，在啟動哮喘免疫反應和維持免疫耐受方面發(fā)揮著關鍵作用。DC具有攝取、加工和提呈抗原，激活初始T淋巴細胞，介導免疫應答及免疫耐受等重要功能，直接影響著哮喘的發(fā)生發(fā)展。糖皮質激素至今仍被證實是預防哮喘發(fā)作的最有效藥物，但其引發(fā)的不良反應備受關注;而中醫(yī)藥多靶點治療哮喘的機制研究已引起越來越多國內外專家學者的重視，DC無疑是探索哮喘發(fā)病機制和探索安全有效的免疫療法及研發(fā)天然中藥產品的一個重要研究靶點。現(xiàn)從DC的研究概況、DC與哮喘發(fā)病的中西醫(yī)認識及其相關性、主要研究工作等整理論述，以期為今后闡釋中醫(yī)藥防治哮喘的作用機制及新藥研發(fā)提供部分思路。

關鍵詞樹突狀細胞;哮喘;免疫反應;免疫耐受;發(fā)病機制;中西醫(yī)認識;治療靶點;綜述

中圖分類號：R242;R562文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.01.052

支氣管哮喘（Bronchial Asthma）屬中醫(yī)“哮病、哮證”范疇，是一種以慢性氣道炎性反應和氣道高反應性為特征的異質性疾病[1]，具反復發(fā)作、難以根治的特點，對兒童健康構成嚴重威脅。哮喘發(fā)病機制非常復雜且尚無明確定論，隨著分子免疫學的發(fā)展，人們認識到氣道炎性細胞、結構細胞（如氣道上皮細胞、樹突狀細胞等）、細胞組分都共同參與了哮喘的發(fā)生和發(fā)展。樹突狀細胞（DC）是哮喘發(fā)病的啟動者，能促使CD4+幼稚T細胞活化并干預其分化方向，在啟動免疫反應和維持免疫耐受方面發(fā)揮著關鍵作用[2]，近年圍繞DC與哮喘發(fā)病及治療的機制研究備受關注，并被視為中西醫(yī)防治哮喘的一個重要作用靶點，現(xiàn)將中西醫(yī)在相關研究進展整理綜述如下，以期為今后開展相關研究提供思路。

1DC概述

DC是一群來自骨髓的異質細胞，于1973年首次被科學家發(fā)現(xiàn)，因其具有樹突狀突起而被命名。DC作為體內功能最強的專職抗原提呈細胞（APC），能被C型凝集素[3]、整合素[4]、Toll樣受體、NOD樣受體[56]等不同類別的識別受體攝取、加工和提呈抗原，并繼而激活初始T淋巴細胞，介導免疫系統(tǒng)對異物進行強烈的識別和清除。DC表面存在多種抗原提呈分子，如組織相容性復合物（MHC）I、II抗原，能表達多種共刺激分子（如CD80/B71、CD86/B72、CD40、CD40L）、粘附分子（如ICAM1、ICAM2、ICAB3、LFA1、LFA3）和整合素（Integrin）等[7]。DC受細胞因子調控時，自身能分泌IL1、IL6、IL10、IL12、IL23、IL28、TGFβ、胸腺基質淋巴細胞生成素（TSLP）和巨噬細胞集落刺激因子（GMCSF）等細胞因子，對各型CD4+T細胞又具有不同的誘導分化和調節(jié)作用;目前認為，DC主要生物學功能有抗原提呈、T細胞激活、誘導Th細胞分化、誘導免疫耐受4個方面，在由吸入性抗原致敏、觸發(fā)和維持的T細胞免疫反應中，DC發(fā)揮著啟動者和調控者的關鍵作用，DC與T細胞通過眾多交叉信號事件在多分子水平上發(fā)生交互作用，并以此決定免疫反應的走向[89]，故DC又被視為人體免疫系統(tǒng)的樞紐。表觀遺傳學研究發(fā)現(xiàn)，母親體內DC經過DNA甲基化修飾的表現(xiàn)可以在其孩子脾臟DC內發(fā)現(xiàn)，提示DC對過敏原的易感性可以通過母親傳遞給下一代[10]。

2DC亞群的多樣性

研究發(fā)現(xiàn)，DC事實上是一個由多種表型及不同功能細胞亞群組成的生物系統(tǒng)，盡管DC具備一些共同的生物學特性，但其分布、來源、表面分子、細胞因子、對免疫應答的不同調節(jié)效應等因素決定了DC具有眾多亞群。1）根據(jù)分布部位：分為脾臟（淋巴結）DC、外周血DC、表皮DC、肺臟DC、腸道DC以及淋巴樣DC[11]。2）根據(jù)來源差異：分為髓系DC（MDC）和淋巴系DC（LDC）。MDC來源于骨髓CD34+造血干細胞，專職提呈自身抗原與MHC復合物，對T細胞有強烈刺激作用;LDC與T細胞、B細胞和NK細胞具有共同前體細胞，主要對B細胞有較強激活能力。3）根據(jù)在免疫反應中的作用：分為成熟DC和未成熟DC。未成熟DC吞噬抗原能力很強，但抗原提呈能力較弱，無法誘導特異性免疫應答，主要參與免疫耐受形成。成熟DC主要由未成熟DC吞噬抗原后形成，其表面高表達MHCⅡ和共刺激分子如CD80、CD86等，抗原提呈功能很強，負責啟動免疫反應[12]。4）根據(jù)表面因子不同：分為高表達CD11c的傳統(tǒng)DC（cDC）和低表達CD11c的漿細胞DC（pDC）[13]，二者可通過各自分泌的細胞因子調控Th1/Th2、Treg/Th17平衡，影響T細胞的分化和成熟。

3DC與哮喘發(fā)病的中西醫(yī)認識

3.1呼吸道內DC的雙向作用

DC呈連續(xù)網狀分布于（包括鼻、鼻咽、大傳導性氣道、肺泡間質、呼吸道上皮細胞基底膜等）中，形成呼吸道樹突狀細胞（RTDC）網絡系統(tǒng)[14]。生理情況下，DC能通過“潛望鏡”作用持續(xù)識別氣道腔內的免疫原，維持氣道的持續(xù)免疫監(jiān)視作用;另一方面，機體會通過肺泡巨噬細胞抑制DC活化及遷移等方式，維持氣道內免疫穩(wěn)態(tài)。

3.2DC與哮喘的發(fā)生

3.2.1攝取抗原并引起遷移吸入帶有脂多糖（LSP）和肽聚糖等分子模式的過敏原，機體會識別結合DC表面的模式識別受體（PRR）并激活未成熟DC。屋塵螨抗原Der p2就是髓樣分化因子My D2同系物，能以結合TLR4的方式誘發(fā)氣道炎性反應。DC分泌的CCL2（MCP1）、CCL5（RANTES）、CCL20（MIP3A）、CXCL8（IL8）and CXCL10（IP10）能增加支氣管上皮的易致敏性[15]。CCL17和CCL22則可選擇吸引表達CCR4的記憶性Th2細胞到達肺部，完成遷移過程[1617]，這也與DC表達的趨化因子受體CCR7與趨化因子CCL19、CCL21相互作用密切相關。采用Runx3基因敲除小鼠模型證實，來源于骨髓的DC高表達CCR7后能誘導更多的CD11c+DC遷移到引流淋巴結，并形成哮喘相關癥狀如氣道高反應性[18]。此外，整合素相關蛋白CD47及其配體信號調節(jié)蛋白α（Signal Regulatory Proteinα，SIRPα）、半胱氨酸白三烯，以及新發(fā)現(xiàn)的受體CCRL2均參與了DC募集[19]。完成遷移的DC抗原提呈后，引發(fā)強烈的Th2傾向免疫反應。

3.2.2DC誘導哮喘Th2免疫反應募集至肺部淋巴結的成熟DC，通過膜上的OX40L與初始T細胞膜上的共刺激分子OX40結合，啟動信號誘導IL4和主要Th2細胞轉錄因子GATA3的生成，選擇性誘導初始CD4+極化分化為Th2。近期有研究在哮喘小鼠模型中對比嗜堿性粒細胞與DC誘導Th2型免疫反應的作用，顯示MDC中的亞群CD103+DC在誘導Th2反應中作用最顯著[2021]。CD11b+DC也是誘導Th2反應的重要DC亞群。缺乏cDC的Flt3l-/-小鼠未能引起Th2型免疫反應，證明單核細胞來源的DC（moDC）在誘導哮喘Th2反應發(fā)病中也發(fā)揮作用。此外，過敏原能誘導上皮細胞活化，導致細胞因子或其他介導者粒細胞——GMCSF、IL33、TNF、CCL20和TSLP等產生，促使DC誘導Th2型免疫反應[2223]。TSLP/DC/OX40L[24]被認為是誘導哮喘免疫應答占優(yōu)勢的重要通路，TSLP能促進DC成熟、上調STAT5和GATA3，其表達水平與哮喘氣道炎癥狀態(tài)密切正相關;TSLP與OX40/OX40L在DC介導的免疫應答中均發(fā)揮了關鍵作用，有學者認為阻斷該通路對控制哮喘具有重要潛在意義。

3.2.3DC參與哮喘免疫耐受DC的致免疫耐受效應主要通過誘導T細胞無反應、免疫偏離、活化Treg細胞、促進已活化的T細胞凋亡4個途徑實現(xiàn)。一般認為，未成熟DC或部分成熟DC具有典型免疫耐受作用[25]。DC亞群中的pDC則在抑制哮喘有積極作用，缺乏pDC可導致機體在低度抗原環(huán)境中就可導致IgE敏感性增加，氣道嗜酸性粒細胞增生和Th2細胞因子產生，而誘發(fā)哮喘。細菌、病毒可經TLR9通路刺激pDC高表達達吲哚胺2，3二氧化酶（IDO），IDO一方面直接控制微環(huán)境中色氨酸含量，抑制T細胞增殖，誘導Foxp3+Treg產生并致其快速活化[26]，調節(jié)肺部免疫耐受形成;另一方面刺激pDC分泌轉化生長因子β1（TGFβ1）、刺激Treg啟動程序性死亡受體及其配體（PD/PDL）的相互作用，抑制T細胞活性，最終促使維持長期免疫耐受狀態(tài)[2728]。報道顯示，IDO在哮喘患者體內呈弱表達狀態(tài)[29];輕、中度哮喘患者在接受糖皮質激素治療后，其痰液中IDO的活性較治療前有顯著性增高[30]。可見，哮喘狀態(tài)下，DC介導的免疫應答亢進而免疫耐受低下。

3.3DC參與哮喘發(fā)病與中醫(yī)病機認識的關聯(lián)性

清·《證治匯補》中“內有雍塞之氣，外有非時之感，膈有膠固之痰，三者相合，閉拒氣道、搏擊有聲，發(fā)為哮病”被公認是哮喘發(fā)病機制的經典論述，因此哮喘是一種由“外因誘發(fā)，觸動伏痰，痰氣瘀阻，氣道受限”造成的機體陰陽失衡的病理狀態(tài)，這與DC在哮喘發(fā)病中的關鍵作用有契合之處。

現(xiàn)代醫(yī)學發(fā)現(xiàn)，呼吸道合胞病毒、屋塵螨抗原等外因致使DC釋放抗原特異性信號的過程，與哮喘發(fā)作的必備因素—“非時之感”相互呼應，這些特定的“非時之感”啟動了DC介導的免疫反應并使之完成遷徙。“伏痰”則與哮喘的異質性和慢性氣道炎性反應相呼應，具有“伏痰”特質的機體，會更為明顯的表現(xiàn)出DC調控下的Th1/Th2、Treg/Th17比例失衡及Th2、Th17優(yōu)勢分化傾向;DC抗原提呈功能啟動后釋放的共刺激信號、分化信號等可視為觸動“伏痰”的中間環(huán)節(jié)，進而使機體出現(xiàn)Th2占優(yōu)，Th2類細胞因子顯著增多及IgE、嗜酸性粒細胞大量釋放、聚集的狀態(tài);氣道慢性炎性反應的形成亦是“伏痰”的物化表現(xiàn)，而DC釋放共刺激信號的強弱及程度又能間接影響“伏痰”的形成。“壅塞之氣”與哮喘存在的氣道高反應性（AHR）相呼應，由于氣道炎性反應是導致AHR的重要機制，DC介導的免疫反應及免疫耐受失衡可視為機體陰陽失衡的免疫學表現(xiàn)，各DC亞群在肺部會通過各自分泌的細胞因子調控Th1/Th2、Treg/Th17平衡，直接影響“壅塞之氣”的程度與狀態(tài)。鑒于以上，由于DC在哮喘發(fā)病機制中的關鍵作用與其中醫(yī)病因病機認識存在契合點，才促使中西醫(yī)都將DC作為哮喘防治手段研究的靶點及熱點。

4以DC為標靶的哮喘西醫(yī)治療手段

目前，吸入性糖皮質激素（ICS）仍然是哮喘治療的一線藥物，已證實ICS能有效減少哮喘患者肺部DC數(shù)量但其在干擾DC活性上無相關證據(jù)。鑒于DC在哮喘發(fā)病中的樞紐作用，找到能夠干擾DC免疫活性和減低DC遷移數(shù)量的藥物將是未來治療哮喘的一個重要方向。

基于DC研制的免疫藥物目前主要有：1）神經鞘氨醇1磷酸鹽受體（S1P1）激動劑FTY720。其能通過抑制DC和T細胞的穩(wěn)定性來降低DC活化效應T細胞的能力，并影響DC的遷移，間接抑制Th2型免疫反應，最終降低氣道炎性反應和氣道高反應性。2）前列腺素I2（PGI2）類似物。PIG2類似物可抑制人體單核細胞來源的DC表面共刺激分子CD80、CD86和CD40，并通過IP受體環(huán)磷酸腺苷受體路徑抑制TNFα的表達來抑制炎性反應[26]。前列環(huán)素激動劑ONO1301在小鼠哮喘模型中也能抑制髓源DC共刺激分子CD80、CD86而降低氣道炎性反應[31]。3）嘌呤拮抗劑。廣譜吸入性嘌呤拮抗劑可中斷ATP結合DC上嘌呤受體，阻止DC活化及Th2反應，從而達到治療哮喘的效果[32]。4）CRTH2受體拮抗劑：可通過上調哮喘患兒外周血DC表面CD80、CD86、CD40表達，促進DC刺激T淋巴細胞分泌IFNγ、降低IL4水平而改善氣道炎性反應[33]。此外，吸入TLR4受體拮抗劑干預上皮細胞活化DC的路徑，可能是未來臨床治療哮喘的有效手段。通過阻斷OX40L，抑制TSLP誘導哮喘發(fā)生的OX40L中和抗體已進入一期臨床試驗。發(fā)揮IDO在免疫耐受方面的作用，也可能在未來治療哮喘上發(fā)揮作用。近年發(fā)現(xiàn)樹突狀細胞免疫受體（Dcir）被認為是向細胞內部傳達抑制信號的負調節(jié)受體。有學者提出假說，通過激活Dcir可抑制DC細胞過度增殖，Dcir配體今后也可以作為一種值得期待的治療藥物，為哮喘患者帶來福音[34]。

5以DC為標靶的哮喘中醫(yī)藥研究

治療哮喘的中藥復方研究中，虞念成和花奕[35]將止咳平喘顆粒用于36例住院哮喘患兒，并以傳統(tǒng)西藥治療為對照，發(fā)現(xiàn)止咳平喘顆粒可使哮喘患兒DC表面CD80、CD86、CD40和HLADR分子表達降低，并可扭轉Th1/Th2比例失衡，且DC細胞上的表面分子和輔助T淋巴細胞功能密切相關。溫陽補腎方可通過下調哮喘小鼠脾臟DC表面CD80、CD86表達，降低血清IL4、嗜酸粒細胞陽離子蛋白（ECP）并上調血清INFγ水平抑制氣道的炎性反應，調節(jié)Th1及Th2免疫失衡，并與地塞米松有協(xié)同效應[36]。射干麻黃湯及其加減方可降低哮喘小鼠肺組織DC數(shù)量[37]，抑制EOS滲出、杯狀細胞的增殖而減少Th2細胞因子的合成，減輕哮喘癥狀。將六味地黃湯與耐受性DC疫苗聯(lián)合應用[38]，可抑制哮喘小鼠BALF內白細胞浸潤，使EOS比例亦下降，氣道杯狀細胞數(shù)量及黏液分泌減少，且這些變化可能與六味地黃湯配合耐受性DC疫苗治療能明顯抑制氣道局部Th2型細胞因子IL4和IL13的產生有關。黃婷等[39]觀察了五虎湯對嬰幼兒哮喘患兒外周血DC共刺激分子CD80、CD83和CD86表達的影響，發(fā)現(xiàn)五虎湯及西藥對照組均可降低CD80和CD86的表達，提示其可能是通過干預CD80和CD86的高表達，保持共刺激信號的穩(wěn)態(tài)，避免T細胞過度激活而防治哮喘。

哮喘的單味中藥或單體研究中，黃芪作為肺脾氣虛哮喘患兒的常用藥，將黃芪注射液與經IL4和GMCSF刺激的DC在體外共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)其通過上調TLR4信號通路加速DC的成熟[40]。研究發(fā)現(xiàn)，在由屋塵螨Ⅰ類變應原（Der p1）引發(fā)的氣道炎性反應中，橙皮素能通過顯著抑制DC成熟及表面共刺激分子HLADR、CD86和CD83的水平，抑制Th2極化，減輕過敏性哮喘患者癥狀的作用[41]。李紅巖等[42]發(fā)現(xiàn)芹菜素其能通過降低OVA致敏小鼠肺組織OX40和BALF中IL4、IL13的表達，而抑制氣道炎性反應和氣道高反應性，該作用可能與抑制DC的OX40/OX40L協(xié)同刺激通路有關。具有清熱燥濕等的黃連素[43]，可以選擇性的誘導DC凋亡從而發(fā)揮免疫抑制功能，且成熟DC比未成熟DC對黃連素更加敏感，而moDC與pDC之間無差別。氧化苦參堿是常用的清熱燥濕中藥[44]。研究發(fā)現(xiàn)，其能與地塞米松一樣，明顯減輕肺組織局部炎性浸潤和氣道壁增生、肥厚，并對抗哮喘病理狀態(tài)下DC過度激活并募集的免疫失衡狀態(tài)，這一結論的依據(jù)在于氧化苦參堿能降低哮喘小鼠肺組織DC中參與哮喘發(fā)生的33D1表達及數(shù)量、分布，且存在量效關系，說明該成分在哮喘免疫治療中有良好療效。蛇床子是治療濕疹的常用天然藥物，蛇床子素能使DC在抗原刺激下表現(xiàn)為不成熟DC占優(yōu)勢，從而抑制初始T細胞過度增殖及向Th2亞群分化，并能顯著減輕Th2介導的氣道炎性反應及小鼠哮喘癥狀[45]。

哮喘的中醫(yī)藥外治法研究中，王麗新等[46]將咳喘散敷于大鼠頸部大椎穴（G14），觀察了穴位敷貼對OVA致哮喘大鼠肺組織中樹突狀細胞表達水平的影響。在給藥2周后，取大鼠肺組織，用免疫組化方法觀察DC的表達，結果發(fā)現(xiàn)穴位敷貼療法可下調哮喘大鼠DC表達，從而抑制肺內·炎性反應。邵氏“五針法”對哮喘模型大鼠DC調控的實驗顯示，針刺哮喘模型大鼠“肺俞”“大椎”“風門”3個穴位可以有效緩解哮喘癥狀，降低哮喘模型大鼠肺組織中DC的表達，抑制哮喘的免疫反應[47]。楊昆等[48]發(fā)現(xiàn)“冬病夏治中藥敷貼療法”能下調OVA致敏大鼠體內sIgE、BALF中炎性反應遞質及肺臟DC表面分子CD11c CD80、CD11cCD86的表達，提出穴位敷貼能通過抑制DC表達，減輕哮喘大鼠的炎性反應的作用。

6小結

哮喘作為兒科常見慢性氣道炎性疾病，發(fā)病機制復雜，與遺傳、環(huán)境、病毒感染等諸多因素有關，嚴重威脅著兒童健康。DC在哮喘發(fā)病中發(fā)揮著關鍵的樞紐作用，決定著體內免疫應答和免疫耐受的平衡，因此，近年以DC為靶點的中西藥治療研究工作受到眾多學者關注。

7討論

隨著生物科學技術的發(fā)展，現(xiàn)代醫(yī)學從調控DC的數(shù)量、遷移、調節(jié)作用等角度，努力研發(fā)眾多免疫調節(jié)劑用于哮喘治療，對哮喘的防治具有重要意義。各種基因修飾的DC疫苗研發(fā)工作，也給廣大哮喘患者帶來新的希望，但眾多西藥研究都還處于實驗階段，多數(shù)臨床觀察研究樣本量也顯得不足，故離臨床運用、造福患者還有較長一段距離。

中醫(yī)藥作為治療哮喘的常用措施，在長期臨床實驗中積累了豐富經驗，其療效確切，安全性較高，已獲得中西醫(yī)呼吸科專家的認可。隨著研究的不斷深入，中醫(yī)藥在臨床能替代或部分替代激素防治哮喘的優(yōu)勢愈加明顯，因此，中醫(yī)藥多靶點治療哮喘的機制研究已引起越來越多國內外專家學者的重視。從系統(tǒng)生物醫(yī)學的角度研究中醫(yī)藥對哮喘患者DC的調節(jié)作用，可能為哮喘的防治研究提供一條新思路。

目前以DC為靶點的中醫(yī)藥哮喘治療研究多圍繞DC表面共刺激因子及DC對T細胞的調節(jié)作用展開，但多數(shù)研究并不深入，未真正揭示中醫(yī)藥以DC為切入點防治哮喘的作用機制。另外，由于未成熟DC具有很強的吞噬功能，在免疫耐受中發(fā)揮重要作用，因此對DC分化所處階段的調控也應是DC研究領域的重要部分。現(xiàn)有中醫(yī)藥研究對DC免疫耐受的調控作用研究較少，干預DC的遷移和DC亞群免疫平衡的研究也鮮見，相信這些思路將有助于不斷闡釋中醫(yī)藥雙向調節(jié)氣道免疫、防治哮喘的作用機制，為今后進一步優(yōu)化哮喘的中西醫(yī)治療路徑提供理論依據(jù)。

參考文獻

[1]中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組，《中華兒科雜志》編輯委員會.兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016年版）[J].中華兒科雜志，2016，54（3）：167181.

[2]Vroman H，Hendriks RW，Kool M.Dendritic Cell Subsets in Asthma：Impaired Tolerance or Exaggerated Inflammation？[J].Front Immunol，2017，8：941.

[3]Manicassamy S，Pulendran B.Dendritic cell control of tolerogenic responses[J].Immunol Rev，2011，241（1）：206227.

[4]Huang HJ，Lin YL，Liu CF，et al.Mite allergen decreases DCSIGN expression and modulates human dendritic cell differentiation and function in allergic asthma[J].Mucosal Immunol，2011，4（5）：519527.

[5]Eisenbarth SC，Williams A，Colegio OR，et al.NLRP10 is a NODlike receptor essential to initiate adaptive immunity by dendritic cells[J].Nature，2012，484（7395）：510513.

[6]De Nardo D.Tolllike receptors：Activation，signalling and transcriptional modulation[J].Cytokine，2015，74（2）：181189.

[7]邵惠訓.樹突狀細胞疫苗的現(xiàn)狀與未來[J].中國醫(yī)藥生物技術，2012，7（1）：6265，77.

[8]Gaurav R，Agrawal DK.Clinical view on the importance of dendritic cells in asthma[J].Expert Rev Clin Immunol，2013，9（10）：899919.

[9]徐靈芝，楊平常.樹突狀細胞活化或耐受誘導物的研究進展[J].細胞與分子免疫學雜志，2016，32（5）：703706.

[10]Fedulov AV，Kobzik L.Allergy risk is mediated by dendritic cells with congenital epigenetic changes[J].Am J Respir Cell Mol Biol，2011，44（3）：285292.

[11]白易，錢程，曹雪濤.樹突狀細胞亞群的不同遷移模式及相關研究進展[J].中國免疫學雜志，2010，26（9）：845849.

[12]Vroman H，Hendriks RW，Kool M.Dendritic Cell Subsets in Asthma：Impaired Tolerance or Exaggerated Inflammation？[J].Front Immunol，2017，8：941.

[13]宋佳，尹月，王丹，等.樹突狀細胞在自身免疫性疾病中的作用[J].細胞與分子免疫學雜志，2015，31（5）：708712.

[14]劉美璇，陳小東，等.樹突狀細胞在支氣管哮喘中的作用研究進展[J].國際呼吸雜志，2010，30（15）：179182.

[15]Pichavant M，Charbonnier AS，Taront S，et al.Asthmatic bronchial epithelium activated by the proteolytic allergen Der p 1 increases selective dendritic cell recruitment[J].J Allergy Clin Immunol，2005，115（4）：771778.

[16]Barnes PJ.Immunology of asthma and chronic obstructive pulmonary disease[J].Nat Rev Immunol，2008，8（3）：183192.

[17]Lin R，Choi YH，Zidar DA，et al.βArrestin2Dependent Signaling Promotes CCR4mediated Chemotaxis of Murine THelper Type 2 Cells[J].Am J Respir Cell Mol Biol，2018，58（6）：745755.

[18]Fainaru O，Shseyov D，Hantisteanu S，et al.Accelerated chemokine receptor 7mediated dendritic cell migration in Runx3 knockout mice and the spontaneous development of asthmalike disease[J].Proc Natl Acad Sci U S A，2005，102（30）：1059810603.

[19]Otero K，Vecchi A，Hirsch E，et al.Nonredundant role of CCRL2 in lung dendritic cell trafficking[J].Blood，2010，116（16）：29422949.

[20]Nakano H，F(xiàn)ree ME，Whitehead GS，et al.Pulmonary CD103（+）dendritic cells prime Th2 responses to inhaled allergens[J].Mucosal Immunol，2012，5（1）：5365.

[21]李俊奇，羅征秀.CD103+樹突狀細胞與慢性免疫性炎癥疾病研究進展[J].兒科藥學雜志，2016，22（2）：4952.

[22]萬夢智，許飛.樹突狀細胞在支氣管哮喘中的研究進展[J].中華肺部疾病雜志（連續(xù)型電子期刊），2013，6（4）：4649.

[23]Hirose K，Iwata A，Tamachi T，et al.Allergic airway inflammation：key players beyond the Th2 cell pathway[J].Immunol Rev，2017，278（1）：145161.

[24]Feng S，Zhang L，Bian XH，et al.Role of the TSLPDCOX40L pathway in asthma pathogenesis and airway inflammation in mice[J].Biochem Cell Biol，2018，96（3）：306316.

[25]Zhou LF，Zhang MS，Hu AH，et al.Selective blockade of NFkappaB by novel mutated IkappaBalpha suppresses CD3/CD28induced activation of memory CD4+ T cells in asthma[J].Allergy，2010，63（5）：509517.

[26]Fallarino F，Grohmann U，You S，et al.The combined effects of tryptophan starvation and tryptophan catabolites downregulate T cell receptor zetachain and induce a regulatory phenotype in naive T cells[J].J Immunol，2006，176（11）：67526761.

[27]Chen W.IDO：more than an enzyme[J].Nat Immunol，2011，12（9）：809811.

[28]Sharma MD，Baban B，Chandler P，et al.Plasmacytoid dendritic cells from mouse tumordraining lymph nodes directly activate mature Tregs via indoleamine 2，3dioxygenase[J].J Clin Invest，2007，117（9）：25702582.

[29]Raitala A，Karjalainen J，Oja SS，et al.Indoleamine 2，3dioxygenase（IDO）activity is lower in atopic than in nonatopic individuals and is enhanced by environmental factors protecting from atopy[J].Mol Immunol，2006，43（7）：10541056.

[30]Maneechotesuwan K，Supawita S，Kasetsinsombat K，et al.Sputum indoleamine2，3dioxygenase activity is increased in asthmatic airways by using inhaled corticosteroids[J].J Allergy Clin Immunol，2008，121（1）：4350.

[31]Yeh CH，Kuo CH，Yang SN，et al.Prostaglandin I2 analogs suppress tumor necrosis factor α production and the maturation of human monocytederived dendritic cells[J].J Investig Med，2011，59（7）：11091115.

[32]Hayashi M，Koya T，Kawakami H，et al.A prostacyclin agonist with thromboxane inhibitory activity for airway allergic inflammation in mice[J].Clin Exp Allergy，2010，40（2）：317326.

[33]陳娜，張雙，高春燕.CRTH2受體拮抗劑對支氣管哮喘樹突狀細胞功能的影響[J].免疫學雜志，2017，33（1）：6367.

[34]馬光宇，吳雅瓊，高玉環(huán).樹突狀細胞免疫受體是治療哮喘的新靶點[J].免疫學雜志，2014，30（4）：282287.

[35]虞念成，花奕.止咳平喘顆粒對嬰幼兒哮喘患兒外周血樹突細胞共刺激分子的影響分析[J].中國婦幼保健，2016，31（19）：39843986.

[36]王麗新，趙霞，宋英.溫陽補腎方對哮喘小鼠脾臟樹突細胞的免疫調控機制研究[J].上海中醫(yī)藥雜志，2013，47（7）：8386.

[37]張麗，趙輝，孫義田，等.射干麻黃湯加味對哮喘小鼠氣道炎癥及樹突細胞的影響[J].成都中醫(yī)藥大學學報，2014，37（2）：4243.

[38]李家倫，雷世庸.六味地黃湯對免疫功能低下小鼠的藥理作用[J].中國醫(yī)藥指南，2008，6（16）：1314.

[39]黃婷，王孟清，羅銀河，等.五虎湯對嬰幼兒哮喘患兒外周血樹突狀細胞表面共刺激分子表達的影響[J].中國中西醫(yī)結合雜志，2009，29（10）：889891.

[40]Tian Y，Li X，Li H，et al.Astragalus mongholicus regulate the Tolllikereceptor 4 meditated signal transduction of dendritic cells to restrain stomach cancer cells[J].Afr J Tradit Complement Altern Med，2014，11（3）：9296.

[41]Gu X，Zhou L，Du Q，et al.Hesperetin inhibits the maturation and function of monocytederived dendritic cells from patients with asthma[J].Mol Med Rep，2009，2（3）：509513.

[42]李紅巖，張業(yè)清，肖慶齡，等.芹菜素對哮喘小鼠肺組織OX40表達、氣道炎癥和氣道高反應性的影響[J].江蘇醫(yī)藥，2016，42（6）：621624，封2.

[43]Hu Z，Jiao Q，Ding J，et al.Berberine induces dendritic cell apoptosis and has therapeutic potential for rheumatoid arthritis[J].Arthritis Rheum，2011，63（4）：949959.

[44]侯偉，劉海燕，楊旭東，等.氧化苦參堿對哮喘小鼠肺及脾臟組織中樹突狀細胞分布變化影響的研究[J].中國當代兒科雜志，2011，13（1）：4043.

[45]Chiang CY，Lee CC，F(xiàn)an CK，et al.Osthole treatment ameliorates Th2mediated allergic asthma and exerts immunomodulatory effects on dendritic cell maturation and function[J].Cell Mol Immunol，2017，14（1）：113.

[46]王麗新，喻曉，石克華，等.穴位敷貼對哮喘大鼠肺臟樹突狀細胞表達的影響[J].上海中醫(yī)藥雜志，2010，44（8）：7476.

[47]許琬茹.邵氏“五針法”對哮喘模型大鼠DC及NFκB表達影響的實驗研究[D].鄭州：河南中醫(yī)學院，2012.

[48]楊昆，黃春紅，王飛，等.冬病夏治中藥敷貼對哮喘大鼠樹突狀細胞免疫功能的影響[J].四川中醫(yī)，2016，34（6）：4952.

（2018-03-01收稿責任編輯：楊覺雄）