調肝補腎消積分期療法治療晚期乳腺癌的臨床療效

孫學然 楊克 呂玲玲 陳敬賢 郭元 彪阮銘 應海峰 沈小珩 鄭嵐

摘要目的：探討中醫調肝補腎消積分期療法對穩定期晚期乳腺癌患者生命質量、免疫功能、疾病進展的影響。方法：采用單中心、前瞻性隊列設計的研究方法，收集2014年9月至2017年9月上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院收治的一線化療結束后病情穩定的晚期乳腺癌患者100例，分為觀察組和對照組，對照組采用西醫常規治療，觀察組在西醫治療的基礎上配合中醫調肝補腎消積分期療法。分析比較2組治療后卡氏評分（Kanofsky Score，KPS）、生命質量評分（EORTCQLQC30）、漢密爾頓抑郁量表評分（HAMD）、中醫證候積分、外周血細胞免疫、體液免疫水平、無進展生存期（PFS）、中位無進展生存期（MPFS）。結果：觀察組KPS評分好轉率優于對照組（P<0.05），生命質量（EORTCQLQC30）評分中軀體、角色、情緒功能及總體生命質量評分高于對照組（P<0.05），HAMD評分有效率優于對照組（P<0.05）;觀察組治療后中醫證候積分明顯下降，證候總分、情志抑郁、不寐、心煩易怒、自汗盜汗、五心煩熱、腰膝酸軟、肢體麻木、口干舌燥中醫證候積分低于對照組（P<0.05）;治療后觀察組CD3+水平、CD4+水平、CD4+/CD8+比值、NK細胞水平、免疫球蛋白IgG、IgM、IgA水平高于對照組（P<0.05）;治療后觀察組PFS、MPFS較對照組延長（P<0.05）。結論：中醫調肝補腎消積分期療法能緩解穩定期晚期乳腺癌患者的中醫證候及抑郁狀態，提高生命質量，改善免疫功能，延緩疾病進展。

關鍵詞調肝補腎消積分期療法;乳腺癌;生命質量;免疫功能;無進展生存期

中圖分類號：R242;R739.9文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.01.023

在全球范圍內，乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，其死亡率也位居女性惡性腫瘤的首位[14]。據我國癌癥中心數據資料顯示：2013年我國女性乳腺癌為41.28/10萬，中標率為30.69/10萬，并且城市高于農村[5]。6%～10%的乳腺癌患者初診即為晚期，20%～50%的早期乳腺癌患者最終發展為轉移性乳腺癌，而晚期乳腺癌的5年生存率僅為26%，對于提高晚期乳腺癌的療效十分迫切[6]。內分泌治療、靶向治療和蒽環類或紫杉醇方案是晚期乳腺癌一線治療的常用方案，但都無法達到根治效果，治療后易發生復發、進展[7]。而且化療在殺傷腫瘤細胞的同時也會殺傷正常的細胞，造成患者機體免疫功能低下和各種不良反應的發生[89]。近年來中醫中藥治療晚期乳腺癌的研究層出不窮，中醫藥在抗乳腺癌研究上取得了可喜的成就，特別是配合化療方案在增效減毒、抑瘤、防止復發和轉移方面，顯著彌補了化療的不足[1011]。比較而言，對于晚期乳腺癌一線化療后，進入穩定期的研究卻很少。化療結束后病情雖然相對穩定，但這又是患者治療的“空窗期”，極易復發和進展。如何有效地改善長期化療導致的免疫功能紊亂，提高穩定期晚期乳腺癌患者的生命質量、改善免疫功能、防止疾病復發和進展至關重要。

“調肝補腎消積分期療法”是上海市名中醫沈小珩主任醫師多年的臨床經驗總結，已開展實施多年，臨床療效明顯，有效提高了晚期乳腺癌患者的生命質量、改善免疫功能，延緩疾病的進展。本研究通過收集臨床病例，將西醫穩定期乳腺癌常規治療和中醫“調肝補腎消積分期療法”聯用與單純西醫治療進行比較，以驗證“調肝補腎消積分期療法”對晚期乳腺癌的臨床療效。

1資料與方法

1.1一般資料選取2014年9月至2017年9月上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院一線化療結束后病情穩定的晚期乳腺癌患者共100例，脫落5例，有效病例共95例。觀察組48例，對照組47例。對于年齡，ER/PR、Her2分型，中醫證候積分，卡氏評分（KPS），漢密爾頓抑郁量表評分（HAMD），觀察組與對照組比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。本研究獲得瑞金醫院醫學倫理委員會批準[（2016）臨倫審第（154）號]。所有患者及家屬對本研究知情同意，并簽署知情同意書。

1.2診斷標準上述入組的晚期穩定期乳腺癌患者，均符合《中醫抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2013版）》中醫診斷標準和《中藥新藥臨床研究指導原則》中醫診斷標準[1213]。

1.3納入標準1）符合西醫乳腺癌的診斷標準，保證基線平衡（激素受體狀況、Her2狀況）;2）符合中醫乳巖的診斷標準;3）年齡≥18歲，≤75歲;4）KPS評分>60分;5）病歷資料證實晚期乳腺癌、乳腺癌術后復發或轉移進入一線治療結束后。

1.4排除標準1）5年內確診過乳腺癌以外的惡性腫瘤;2）肝腎功能異常（按《WHO抗癌藥物常見毒副反應分級標準》一項指標大于正常值上限的2.5倍）;3）嚴重的重要臟器功能不全（NYHA心功能分級3～4級;肺功能減退3～4級;肝功能ChildPugh分級C級;腎功能CKD分級35級）

1.5脫落與剔除標準1）正參與其他治療性研究;2）意識與精神障礙，缺乏獨立判斷能力;3）妊娠期或哺乳期女性，未采取避孕措施的育齡期婦女。

1.6治療方法對照組根據患者病情需要采用內分泌治療、雙磷酸鹽等常規西醫治療方法。觀察組在對照組的基礎上進行調肝補腎消積分期療法，給以穩定期基礎方，由黃芪、靈芝草、白術、知母、橘葉、白花蛇舌草、全蝎、夏枯草、莪術9味中藥組成;隨證加味：乳房作脹加八月札、郁金、延胡索;糖類抗原升高加蜈蚣、蛇莓;骨轉移（關節疼痛）加補骨脂、骨碎補、蛇床子;五心煩熱、盜汗加知母、黃柏、龜甲、鱉甲、糯稻根、癟桃干;脫發加首烏、墨旱蓮、桑葚子;肢

體麻木加地龍、水蛭;上肢伸舉不利加伸筋草、桑枝、水蛭。中藥由醫院中藥房統一進貨（為地道藥材），水煎成200 mL藥液，每人每日2袋，早晚各一袋溫服。1個月為1個周期，連服6個周期。出現不良反應時，允許患者停藥。

1.7觀察指標

觀察指標為卡氏評分（KPS）、生命質量評分、中醫證候積分、漢密爾頓抑郁量表評分（HAMD）、細胞免疫、體液免疫、無進展生存期（PFS）和不良反應等。

1.8療效判定標準

1.8.1卡氏評分（KPS）根據患者的體力狀態，有無臨床癥狀和體征，是否需要他人幫助或照料是否需要治療等因素進行評分，0分為死亡，100分為體力正常。卡氏評分增加≥10分為好轉，減少≥10分為惡化，增加或減少均<10分為穩定[15]。

1.8.2生命質量評分采用中文版歐洲癌癥研究機構與治療協會對腫瘤患者制定的生命質量調查問卷（EORTCQLQC30），項目包括：軀體功能、角色功能、情緒功能、認知功能、社會功能、整體生命質量。為便于分析，將EORTCQLQC30量表中的各領域得分采用極差化方法進行線性變換，將粗分（Raw Score，RC）轉化為0～100內的標準化分值，得分越高，說明功能越好，生命質量越高[16]。

1.8.3中醫證候積分主要觀察記錄患者治療前后中醫證候積分的變化。觀察條目為：情志抑郁、不寐、心煩易怒、五心煩熱、自汗盜汗、腰膝酸軟、骨節酸痛、肢體麻木、脫發、口干舌燥。根據患者癥狀的輕重不同，分別計以0、1、2、3分。

1.8.4漢密爾頓抑郁量表評分（HAMD）參照Fazel[17]的劃分界限，HAMD總分>35分為重度抑郁，20～35分為中度抑郁，8～19分為輕度抑郁，如小于8分，患者就沒有抑郁癥狀。根據HAMD減分率評價療效[18]，HAMD減分率=（用藥前用藥后）/用藥前×100%，痊愈率（減分率>75%），顯效率（減分率50%～75%），進步率（減分率25%～50%），無效率（減分率<25%）。總有效率=（痊愈例數+顯效例數+進步例數）/總例數×100%。

1.8.5細胞免疫、體液免疫相關免疫球蛋白指標檢測研究起點和終點分別采集患者10 mL外周血，用流式細胞術檢測CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及自然殺傷（NK）細胞水平，通過散射比濁法來檢測免疫球蛋白IgG、IgA、IgM。

1.8.6無進展生存期（PFS）從入組之日起至首次出現腫瘤進展的時間[14]。患者入組前和入后每3個月進行CT，觀察疾病是否發生進展。時間以月為單位，保留至小數點后1位。其中出現疾病進展或死亡者視為完全數據;研究終點時仍無疾病進展者視為截尾數據。

1.8.7不良反應治療后對患者血、尿、糞常規和肝腎功能水平進行檢測;觀察患者骨髓抑制、胃腸道反應等不良反應的發生情況。

1.9統計學方法采用SPSS 21.0統計分析軟件對資料進行基線均衡性分析后，計量資料以（±s）表示，采用KolmogorovSmirnova和ShapiroWilk法進行正態性檢驗，若呈正態性分布則采用t檢驗，否則行非參數檢驗;計數資料采用χ2檢驗，有序等級資料采用秩和檢驗;應用KaplanMeier法繪制無疾病進展期的生存曲線，組間比較采用Logrank檢驗。所有統計分析的顯著性水準均為α=0.05，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.12組KPS評分比較對照組好轉率為21.3%，觀察組為45.8%，高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）;對照組惡化率為6.3%，觀察組為19.1%，低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.22組生命質量（EORTCQLQC30）量表評分比較與本組治療前比較，觀察組的軀體功能、角色功能、情緒功能、總體生命質量評分升高，差異有統計學意義（P<0.05），對照組的軀體功能、總體生命質量評分升高，差異有統計學意義（P<0.05）。治療后2組比較，觀察組軀體功能、角色功能、情緒功能、總體生命質量評分明顯高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.32組中醫證候積分比較與本組治療前比較，觀察組中醫證候總積分、情志抑郁、不寐、心煩易怒、自汗盜汗、五心煩熱、腰膝酸軟、口干舌燥中醫證候積分明顯降低，差異有統計學意義（P<0.05）;對照組肢體麻木中醫證候積分明顯升高，差異有統計學意義（P<0.05）。治療后，觀察組中醫證候總積分、情志抑郁、不寐、心煩易怒、自汗盜汗、五心煩熱、腰膝酸軟、肢體麻木、口干舌燥等中醫證候積分明顯低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表4。

2.42組HAMD評分比較對照組有效率為57.4%，觀察組為77.1%，差異有統計學意義（P<0.05）。見表5。

2.52組細胞免疫學指標、免疫球蛋白指標比較與本組治療前比較，觀察組CD3+、CD4+百分比、CD4+/CD8+比值、NK細胞數量增加，差異有統計學意義（P<0.05），對照組治療后CD3+、CD4+、CD8+百分比降低，差異有統計學意義（P<0.05）。與對照組比較，觀察組治療后CD3+、CD4+百分比、CD4+/CD8+比值、NK細胞數量增加，差異有統計學意義（P<0.05）。

與本組治療前比較，觀察組IgG、IgA、IgM指標升高，差異有統計學意義（P<0.05），對照組IgA指標降低，差異有統計學意義（P<0.05）。治療后，觀察組IgG、IgA、IgM指標都明顯高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表6、7。

2.62組PFS、MPFS及按分子分型MPFS比較治療后2組PFS、MPFS比較，觀察組較對照組延長2.1個月，差異有統計學意義（P<0.05）。見表8，圖1。

治療后2組比較，ER（+）/PR（+）型觀察組較對照組延4.4個月，差異有統計學意義（P<0.05）;Her2（-）型觀察組較對照組延長4.4個月，差異有統計學意義（P<0.05）;Her2（+）型、ER（-）/PR（-）型觀察組MPFS都長于對照組，但差異無統計學意義（P>0.05）。見表9，圖2、3、4、5。

2.7不良反應及安全性評價2組均未出現嚴重不良反應。

3討論

近年來對乳腺癌的研究目標不單是著眼于生存時間、生存率等指標，而是更加重視臨床癥狀的緩解，提高生命質量，增強免疫力，防止復發。目前臨床上對于晚期乳腺癌患者的治療以化療、內分泌治療為主，長期西醫藥物治療在抑瘤的同時，嚴重影響患者的免疫功能，降低患者的生命質量[19]，使患者不能耐受，化療結束后，由于免疫功能的紊亂，使腫瘤更容易進展。中醫治療作為乳腺癌綜合治療的一部分可以貫穿乳腺癌治療的全過程，彌補西醫的不足，可有效的延緩疾病的進展，改善患者的生命質量[20]。中醫藥在晚期乳腺癌的綜合治療方面，有其獨特的作用與優勢，且日益受到大家的重視[2122]。

中醫將乳腺癌歸為“乳巖”范疇，屬本虛標實之證，病機在于肝腎不足、陰虛內熱、氣滯血瘀等。本研究是基于上海市名中醫沈小珩主任醫師多年臨床經驗而創立的“調肝補腎消積分期療法”來實施的，針對乳腺癌患者的不同階段采用不同的治療方案，并根據患者的具體癥狀和療效評價進行加減辨證，充分體現了中醫同病異治、隨證治之的思想。本研究入組一線化療結束后病情評估穩定的晚期乳腺癌患者，故采用穩定期治療方案。穩定期基礎方由黃芪、靈芝草、白術、知母、橘葉、白花蛇舌草、全蝎、夏枯草、莪術9味中藥組成。全方以黃芪大補元氣為君，靈芝草、知母、白花蛇舌草補益肝腎、清熱解毒三要相配為臣，白術、橘葉、全蝎、夏枯草、莪術相配健脾化濕、理氣化瘀、解毒散結為佐，全方共奏補益肝腎、理氣化瘀、清熱解毒、消瘤散結之功效。現代研究證明，黃芪中的活性成分黃芪甲苷可抑制肺癌SPCA1細胞的增殖[23]和人卵巢癌HO8910細胞原位移植瘤的轉移[24]。靈芝可以抑制人乳腺癌細胞的增殖[25]。知母可以抑制人胰腺癌PANC1細胞移植瘤增殖，促進癌細胞凋亡[26]。夏枯草提取物可以抑制肺癌、子宮內膜癌、淋巴瘤細胞的增殖[27]。莪術的有效成分莪術二酮、莪術醇具有抑制人乳腺癌MCF7、MDAMA231細胞的增殖，其作用機制可能與細胞凋亡相關[2829]。這些都提示本方中的藥物具有明顯抗腫瘤的作用，與本方在臨床中效果相符，可有效的延緩晚期乳腺癌疾病的進展，延長無進展生存期。

腫瘤發生、發展與機體免疫功能的下降密切相關，腫瘤細胞通過抑制機體正常細胞而導致免疫功能異常。馬紅芳等研究發現乳腺癌患者長期化療導致細胞免疫、體液免疫紊亂，CD3+、CD4+百分比，CD4+/CD8+比值，NK細胞水平下降，免疫球蛋白IgG、IgA、IgM水平下降。本研究患者皆為一線化療后，入組時細胞與體液免疫狀況與此相符。現代藥理研究發現，黃芪可以提高機體免疫力，黃芪中含量最高的有效成分黃芪多糖具有抗病毒免疫、增強腫瘤免疫的作用，還能增加網狀內皮系統的吞噬功能，提高NK細胞的活性[30]。本研究中治療后觀察組細胞免疫以及體液免疫相關免疫球蛋白水平顯著提升，以增強免疫力，而免疫功能的改善，又能起到抑制腫瘤進展的作用。

本研究采用KPS評分、針對腫瘤患者的EORTCQLQC30生命質量量表評價患者生命質量，中醫證候積分評價患者中醫證候情況，并用HAMD評分來評價患者抑郁狀態。治療后觀察組各項癥狀明顯改善，從多個角度全面的說明觀察組對穩定期晚期乳腺癌患者生命質量的改善情況。

總之，“調肝補腎消積分期療法”是對乳腺癌不同階段采用不同的治療方案的治療方法，基礎方中諸藥合用，補中有瀉，瀉中有補，既能扶助正氣，改善機體免疫功能，間接抑制腫瘤進展，又有直接的抗腫瘤作用，明顯改善了穩定期晚期乳腺癌患者的生命質量，增強免疫功能，延緩腫瘤進展，對中醫藥干預治療晚期乳腺癌有指導意義，有助于乳腺癌中西醫結合診療路徑的形成。

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（2018-08-03收稿責任編輯：張雄杰）