潤喉清咽口崩片的處方篩選與含量測定

李洋 王秀麗

摘要目的：篩選潤喉清咽口崩片的制備工藝與處方，建立潤喉清咽口崩片中兒茶素、表兒茶素的含量測定方法。方法：選取粉末直接壓片法制備潤喉清咽口崩片，以硬度、脆碎度、口感、崩解時間為主要評價指標，對崩解劑、潤滑劑、填充劑進行單因素篩選實驗，采用L9（33）正交試驗設計優化處方;采用高效液相色譜法測定潤喉清咽口崩片中兒茶素、表兒茶素的含量，采用CAPCELL PAK C18色譜柱，以0.04 mol/L枸櫞酸溶液N，N二甲基甲酰胺四氫呋喃（45∶8∶2）為流動相，檢測波長為280 m，流速1.0 mL/min，柱溫25 ℃;檢測波長280 nm。結果：潤喉清咽口崩片最佳處方制備的潤喉清咽口崩片外觀和口感良好，60 s內可完全崩解。兒茶素在0.148 6～2.972 g范圍內線性關系良好，r2=0.999 9（n=5），表兒茶素在0.103～2.06 g范圍內呈良好的線性關系，r2=0.999 6（n=5）。平均回收率分別為98.49%，98.56%，RSD分別為1.33%，1.87%。結論：優化得到的潤喉清咽口崩片處方合理，工藝可行，崩解迅速，口感良好，質量可控。

關鍵詞潤喉清咽口崩片;處方篩選;含量測定

中圖分類號：R289.5;R92文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.01.014

潤喉清咽合劑為北京中醫醫院院內制劑（京藥制字Z20053362），由竹葉、生寒水石、兒茶組成，具有清熱解毒，利咽之功，在治療上針對肺熱內蘊、陰虛肺燥證。現代藥理研究，兒茶利咽潤喉，具有抗腫瘤、抗菌、抗病毒、抗炎作用[14]，因此將兒茶中主要成分兒茶素、表兒茶素作為含量測定的指標。

潤喉清咽合劑現有說明書用法是“口服，含漱后徐徐咽下”，現實情況下臨床上患者實現“徐徐咽下”存在一定困難，導致患者的依從性不高，而“徐徐咽下”的目的是為了增加合劑與咽喉部位的接觸時間，以起到局部的治療作用，而實際臨床應用很難實現該目的。將潤喉清咽合劑改造成口崩片可以解決這個問題并方便患者服用。口崩片作為一種新型固體速釋劑型，在口中不需要用水即可迅速崩解和溶解，只須依靠唾液和簡單的吞咽動作即可完成服藥過程，提高患者的用藥依從性，特別適合老人、兒童以及有吞咽困難的特殊患者[5]。

我們以休止角作為其流動性的評價指標進行預實驗[6]，潤喉清咽處方粉末休止角在40°以下，可知其流動性良好，能滿足壓片要求，故采用粉末直接壓片法制備潤喉清咽口崩片，即將藥材水提浸膏粉粉碎過篩后與輔料混合直接壓片。

1儀器與試藥

1.1儀器

FA1204B分析天平（上海精密儀器儀表有限公司）;ZP10旋轉式壓片機（上海信源制藥機械有限公司）;1011AB電熱鼓風干燥箱（上海一恒科學儀器有限公司）;ZBID智能崩解儀（天津市精拓儀器科技有限公司）;YD1片劑硬度測試儀（天津市囯銘醫藥設備有限公司）;CS1片劑脆碎度測試儀（天津市囯銘醫藥設備有限公司）;島津LC20A高液相色譜儀，DAD檢測器，色譜柱CAPCELL PAK C18 5m（4.6 mm×250 mm）。

1.2試劑

羧甲基淀粉鈉（DST，上海昌為醫藥輔料技術有限公司，批號：SSGCO2291），交聯聚維酮XL（PVPPXL，安徽山河藥用輔料股份有限公司，批號：141006），硬脂酸鎂（安徽山河藥用輔料股份有限公司，批號：140502），微粉硅膠（二氧化硅，北京鳳禮精求商貿有限責任公司，批號：20051004），滑石粉（安徽山河藥用輔料股份有限公司，批號：141006），微晶纖維素（上海昌為醫藥輔料技術有限公司，批號：P0101F1510），蔗糖粉（北京化工廠，批號：20140519），甘露醇（天津市福晨化學試劑廠，批號：20150912），山梨醇（天津市福晨化學試劑廠，批號：20150912），NaCl（北京化工廠，批號：20141020），甲醇為色譜純，其他試劑均為分析純;水為超純水。兒茶素對照品（批號：877200001供含量測定用），表兒茶素對照品（批號：878200102供含量測定用）由中國藥品生物制品檢定所提供。

1.3分析樣品

兒茶、竹葉、生寒水石由北京中醫醫院中藥房鑒定并提供。

2方法與結果

2.1口崩片檢測方法

2.1.1硬度測定

選擇制得的口崩片5片置片劑硬度儀中測定，求取平均值。調整壓片厚度使片劑硬度始終在4～6 kg之間，符合目前口崩片研究的相關要求[78]。

2.1.2崩解時間的測定

參照《中華人民共和國藥典》2015版片劑崩解時間測定方法，每次取1片口崩片于崩解籃中，浸入1 000 mL燒杯中，杯內成有溫度為（37±1）℃的水約900 mL，調節水位高度使不銹鋼管最低位時篩網在水面下（15±1）mm，從口崩片接觸水面開始計時，全部顆粒通過篩網的時間為體外崩解時間[9]。

2.1.3脆碎度測定

參照《中華人民共和國藥典》2015版片劑脆碎度測定方法，取樣品10片進行試驗，未檢出斷裂、龜裂或粉碎片，減失質量未超過1%判為符合規定[9]。

2.1.4口感判斷

選取5名健康志愿者（不吸煙，不飲酒，近周無服藥史，未接觸刺激性食物味覺正常，均簽署知情同意書），用純化水清潔口腔，隨機取一片藥片置舌面，不用水也不咀嚼，允許舌正常運動，待藥片在口腔中完全崩解后，將藥粉吐出，立即用純化水漱口，并記錄口感。將味道、沙礫感、爽口度從低至高分為5個級別，分別為1～5分，將3個分數相加得到最終結果，分數越高口感越好[1011]。

2.2潤喉清咽藥粉的制備

按照原處方比例和制備工藝，稱取竹葉、生寒水石、兒茶飲片，加水煎煮、過濾、濃縮成浸膏，真空干燥得干浸膏，粉碎成細粉（過80目篩），備用[11]。

2.3輔料的單因素篩選

2.3.1潤喉清咽口崩片的制備

取浸膏粉適量，崩解劑、填充劑以及微粉硅膠、硬脂酸鎂、滑石粉適量，均過80目篩，混合均勻，16 mm圓形沖模直接壓片，控制片劑的硬度約為5 kg。

2.3.2崩解劑的篩選

試驗選取DST、PVPPXL作為崩解劑，其他輔料不變，按照不同比例單獨使用或聯用分別與浸膏粉混合，直接壓片，硬度控制在4～6 kg，參照《中華人民共和國藥典》2015版四部測定體外崩解時間。見表1。

由實驗結果可知，DST和PVPPXL 2種崩解劑聯用相比單一崩解劑崩解時間比較長，單用DST和單用PVPPXL比較，DST的崩解時間更短，所以本實驗選擇DST單用作為潤喉清咽口崩片崩解劑。

2.3.3潤滑劑的選擇

試驗選取微粉硅膠、硬脂酸鎂、滑石粉作為潤滑劑，其他輔料不變，按照不同比例單獨使用或聯用分別與浸膏粉混合，直接壓片，硬度控制在4～6 kg，測定體外崩解時間，觀察對外觀的影響。見表2。

實驗結果表明，選擇單一或2種聯用的潤滑劑片劑都有可能使壓出來的潤喉清咽口崩片出現黏沖或者裂紋的問題，崩解時間也更長，故選擇3種潤滑劑合用。試驗號9崩解時間最少，故將微粉硅膠、硬脂酸鎂、滑石粉的比例定為18∶1∶1。見表3。

2.3.4填充劑的篩選

潤喉清咽口崩片口感比較差，主要是味道比較苦。其他輔料不變，加入不同比例的填充劑后，評分平均在7～11分之間，差異比較大。加入蔗糖粉口感最好，但是崩解時間大大增加，而單用甘露醇崩解時間最少而且幾位志愿者表示口感尚可接受，故此次選用甘露醇為填充劑。見表3。

實驗結果表明，選擇單一或2種聯用的潤滑劑片劑都有可能使壓出來的潤喉清咽口崩片出現黏沖或者裂紋的問題，崩解時間也更長，故選擇3種潤滑劑合用。試驗號9崩解時間最少，故將微粉硅膠、硬脂酸鎂、滑石粉的比例定為18∶1∶1。見表3。

2.3.4填充劑的篩選

潤喉清咽口崩片口感比較差，主要是味道比較苦。其他輔料不變，加入不同比例的填充劑后，評分平均在7～11分之間，差異比較大。加入蔗糖粉口感最好，但是崩解時間大大增加，而單用甘露醇崩解時間最少而且幾位志愿者表示口感尚可接受，故此次選用甘露醇為填充劑。見表3。

2.3.5潤喉清咽口崩片處方優化

通過單因素篩選試驗得出影響潤喉清咽口崩片質量的主要處方因素為崩解劑DST的用量A、潤滑劑（微粉硅膠、硬脂酸鎂、滑石粉：18∶1∶1）的用量B，填充劑甘露醇的用量C，以其為考察因素，選用3因素3水平的L9（33）表進行正交試驗，因素水平見表4。

采用粉末直接壓片法，片重1.4 g，硬度控制在4～6 kg進行壓制潤喉清咽口崩片，以口崩片的崩解時間為主要指標篩選出最佳處方[1213]。見表5。

由表4、表5可知，各因素對片劑影響大小為A>B>C，確定最佳處方條件為A2B2C2，即崩解劑羧甲基淀粉鈉質量分數45%、潤滑劑質量分數10%，（即微粉硅膠質量分數9%、硬脂酸鎂質量分數0.5%、滑石粉質量分數0.5%），填充劑甘露醇質量分數10%，則藥粉質量分數為35%，載藥量符合要求。

2.3.6驗證實驗

采用粉末直接壓片法按最佳處方配比制備3批口崩片（20170415，20170619，20170907）進行驗證實驗。由預實驗得知壓片厚度為1.9 mm，沖模為16 mm圓形沖模，結果所得口崩片片形完整，厚薄一致，色澤均勻，崩解時限迅速，口感良好，硬度適宜，片重差異符合藥典要求，脆碎度均大于“藥典”規定的限度1%，考慮到口崩片硬度較小，應適當增大脆碎度限度范圍，可以提高至5%。見表6。

驗證試驗結果表明，通過正交試驗設計優化的潤喉清咽復方口崩片的處方和制備工藝可行。

2.4高效液相色譜法測定潤喉清咽口崩片中兒茶素、表兒茶素的含量

2.4.1色譜條件

流動相：0.04 mol/L枸櫞酸溶液N，N二甲基甲酰胺四氫呋喃（45∶8∶2）;檢測波長為280 m[9];流速1.0 mL/min;柱溫：25 ℃;理論板數按兒茶素峰計算應不低于4 000。

2.4.2提取條件的選擇

1）提取方法的選擇：試驗選用20%甲醇、50%甲醇、70%甲醇、甲醇，作為提取溶劑進行比較，取本品0.2 g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入相應溶劑50 mL，密塞，稱定質量，超聲處理（功率500 W，頻率40 kHz）45 min，放冷，再稱定質量，用相應濃度的甲醇溶液補足減失的質量，搖勻，濾過，取續濾液，作為供試品溶液。按上述色譜條件進行測定[1417]。見表7。

從以上測定結果，50%甲醇提取效率較好，故選擇50%甲醇作為測定提取溶劑。

2）提取時間的選擇：以50%甲醇為溶劑，提取時間分別采用超聲提取15、30、45、60 min。測定方法同正文。見表8。

根據以上測定結果，選用50%甲醇超聲的方法，超聲30 min即可提取完全。

2.4.3溶液配制

1）對照品溶液的制備：

取兒茶素對照品、表兒茶素對照品，精密稱定，加甲醇和水（1∶1）混合溶液分別制成每毫升含兒茶素0.15 mg、表兒茶素0.1 mg的溶液，即得。

2）供試品溶液的制備：

取本品0.2 g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入50%甲醇50 mL，密塞，稱定質量，超聲處理（功率500 W，頻率40 kHz）30 min，放冷，再稱定質量，用50%甲醇補足減失的質量，搖勻，濾過，取續濾液，即得。

2.4.4專屬性試驗（空白對照試驗）

按處方中藥味的比例，配制不含兒茶的群藥，按其工藝制成空白的制劑，照供試品溶液制備方法制備并測定，結果陰性樣品在與兒茶素、表兒茶素相同保留時間處，未見色譜峰，故認為無干擾。對照品、供試品及空白液相色譜圖見圖1～3。

2.4.5線性關系考察

分別精密吸取兒茶素對照品溶液（濃度：0.148 6 mg/mL）、表兒茶素對照品溶液（濃度：0.103 mg/mL）1、5、10、15、20 μL，注入高效液相色譜儀，在2.4.1色譜條件下測定峰面積，以峰面積積分值為縱坐標，濃度為橫坐標，繪制標準曲線，兒茶素回歸方程為：Y=6.516×105X-2.432×103，相關系數r2=0.999 9（n=5），表兒茶素回歸方程為：Y=6.483×105X+7.044×103，相關系數r2=0.999 6（n=5）。結果表明兒茶素0.148 6～2.972 g范圍內呈良好的線性關系;表兒茶素在0.103～2.06 g范圍內呈良好的線性關系。見表9～10。見圖4～5。

2.4.6穩定性試驗

精密吸取同一批供試品溶液，分別于配制后0、4、8、12、24 h，在2.4.1色譜條件下測定峰面積，結果兒茶素RSD為1.58%，表兒茶素RSD為1.24%。表明供試品溶液在配制后24 h內基本穩定。

2.4.7重復性試驗

按正文方法，取同一批樣品，平行制備6份進行測定，結果兒茶素、原兒茶素RSD分別為0.56%、0.98%，表明方法重復性較好。見表11。

2.4.8準確度試驗

精密稱取已知含量的同一批樣品（兒茶素含量33.28 mg/g、表兒茶素20.69 mg/g）1.5 g，精密加入對照品溶液（兒茶素濃度為0.144 56 mg/mL，表兒茶素濃度為0.0904 mg/mL）25 mL;各平行制備6份，在2.4.1色譜條件下測定峰面積。見表12～13，表明本方法具有良好的準確度。

2.4.9樣品測定

照2.4.1項下方法，測定樣品。見表14。

2.4.10耐用性考察

已知含量的同一批樣品（批號20170907），分別用另外2種不同的色譜柱，Kromasil C18 5 m（4.6 mm×250 mm），Agilent ZORBAX Eclipse Plus C18 5 m（4.6 mm×250 mm）對其含量進行了測定，結果表明，不同品牌色譜柱測定結果基本一致，色譜峰均可達到基線分離。見表15。

3討論

近年來，口崩片作為一種新型口服固體制劑，在唾液中幾十秒內快速溶解，或在口腔內快速崩解。可以提高患者的依從性，有利于提高臨床治療效果。

試驗采用粉末直接壓片法制備口崩片，具體流程為：35%藥物浸膏粉+崩解劑（45%羧甲基淀粉鈉）→粉碎→過篩（80目）→混合→加潤滑劑（9%微粉硅膠質量分數、0.5%硬脂酸鎂、0.5%滑石粉）、填充劑（10%甘露醇）→混合→壓片，片重1.4 g。通過正交試驗設計優化潤喉清咽口崩片處方，以驗證將潤喉清咽合劑改造成口崩片的可行性。

口崩片既要保證有較短的崩解時限，又要有足夠的硬度。在試驗過程中，我們發現片劑的硬度對崩解時限影響較大。壓片時壓力越大，片劑的硬度越大，崩解時限越長。硬度為3 kg以下時，崩解時間少，但片劑粗糙無光澤;在硬度為4～6 kg時，外觀光滑有光澤，崩解時間在60 s以內。

本文對口崩片的處方進行了篩選和優化，分離出潤喉清咽口崩片中兒茶素、表兒茶素并且進行含量檢測，方法簡單、重復性好，回收率高，專屬性強，可準確控制本品的質量，為進一步制定質量標準提供依據。

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（2018-02-28收稿責任編輯：楊覺雄）