從天然免疫介導的代謝性炎性反應角度探討糖脂代謝病“濁”的生物學本質

吳小琴 顏凱旋 楊勇 榮向路

摘要糖脂代謝病是一種以糖、脂代謝紊亂為特征，由遺傳、環境、精神等多種因素參與的疾病，其以神經內分泌失調、胰島素抵抗、氧化應激、炎性反應、腸道菌群失調為核心病理，以高血糖、血脂失調、非酒精性脂肪肝、超重、高血壓及動脈粥樣硬化等單一或合并出現為主要臨床表現特點。郭姣教授率團隊基于系統性經典中醫文獻梳理和臨床研究，提出“調肝啟樞化濁法”治療糖脂代謝病的新思路，以“濁”統指由于機體水谷津液運化失常而產生的“痰”“濕”“飲”“瘀”“熱”等病理產物;其相互影響，遂成為糖脂代謝病及其變證的發生發展。經實驗和前期臨床研究證實，“調肝啟樞化濁法”及其代表方藥對于糖脂代謝病具有較好療效。但目前對于“濁”的生物學本質尚未完全闡明。借助于多組學和模式動物表型鑒定等現代生物學前沿技術，目前已證實天然免疫反應介導的代謝性炎性反應是糖脂代謝性疾病發生和進展的核心病理機制之一。文章從天然免疫細胞（主要包括巨噬細胞和中性粒細胞）及其關鍵介導因子（Tolllike receptor 4、Lipocalin2）調控的代謝性炎性反應角度探討糖脂代謝病“濁”的生物學本質，對于揭示“濁”的病理實質和化濁方藥改善糖脂代謝異常的物質基礎等具有重要意義。

關鍵詞炎性反應因子;Toll樣受體;代謝紊亂;證候物質基礎

中圖分類號：R2031文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.01.005

目前，多種糖脂代謝異常相關性疾病，包括2型糖尿病、血脂異常、高血壓、非酒精性脂肪肝以及與其相關的多種心血管并發癥已躋身于流行病行列，成為嚴重影響全球人類健康的重大慢性疾病。僅就2型糖尿病而言，根據國際糖尿病聯盟IDF發布的最新數據，2017年全球罹患糖尿病的人數為4.25億，大數據模型模擬預測到2040年，2型糖尿病的總患病人數將達6.29億[1]。因此，糖脂代謝紊亂誘發的多種代謝性疾病已經成為嚴重威脅人類健康的“頭號殺手”。探索糖脂代謝性疾病的核心發病機制，并制定有效防控策略成為當前醫學研究的重大問題。

對于糖脂代謝異常相關性疾病的防控，目前主要存在以下難點與瓶頸問題：1）多種疾病的核心、共性發病機制尚未闡明;2）治療策略僅關注單一發病環節、單一靶點;3）診療模式多采用分科診治，導致多種代謝異常狀態和藥物療效的隨訪信息難以完整采集，疾病預后難獲全面評估;4）綜合防控療效欠佳。針對以上難點，郭姣教授基于文獻整理和前期臨床研究，針對葡萄糖和脂類代謝異常這一核心病理機制，創新性提出“糖脂代謝病”概念，認為其是一種以糖、脂代謝紊亂為特征，由遺傳、環境、精神等多種因素參與的疾病，其以神經內分泌失調、胰島素抵抗、氧化應激、炎性反應、腸道菌群失調為核心病理，以高血糖、血脂失調、非酒精性脂肪肝、超重、高血壓及動脈粥樣硬化等單一或合并出現為主要臨床表現特點，需要綜合一體化治療[2]。

1“濁”與糖脂代謝病病機的中醫學認識

中醫學理論無糖脂代謝病病名，依據其高血糖、血脂異常、高血壓、非酒精性脂肪肝、動脈粥樣硬化等臨床表現，將其歸入“消渴病”“痰證”范疇。對于“消渴病”“痰證”的病機，經典中醫理論多認為其起于肝、脾二臟功能失調，變生濕、濁、痰等病理產物[3]。現代中醫臨床流行病學研究發現，濕濁內蘊證是非酒精性脂肪肝和動脈粥樣硬化主要證型之一[47]。因此，“濁”作為機體代謝過程的重要病理產物，與糖脂代謝病的核心病機密切相關。由于機體水谷津液運化失常而產生的“痰”“濕”“飲”“瘀”“熱”等病理產物均可歸于“濁”的廣義范疇。肝失疏泄、濁聚體內，遂成為糖脂代謝病及其變證的發生發展。但目前尚缺乏針對“濁”與該病核心病機、病理實質和化濁方藥干預糖脂代謝異常生物學基礎的系統研究。

1.1“濁”字意探源從文字本意看，“濁”，不清也，指液體不清亮。《篇海類編·地理類·水部》載：“濁，不清也”;《釋名·釋言語》謂：“濁，瀆也，汁滓演瀆也”。“濁”亦指不干凈、混亂。《楚辭·屈原·漁父》：“舉世皆濁我獨清，眾人皆醉我獨醒”。《史記·卷七六·平原君虞卿傳·太史公曰》：“平原君，翩翩濁世之佳公子也，然未睹大體”。

1.2“濁”的中醫學認識

1.2.1“濁”與機體氣化與水谷代謝濁在中醫學上較早的含義是“濁氣”和“濁陰”[8]。在中醫學史上，“濁”首見于《黃帝內經》，多與“清”相對應。《素問·陰陽應象大論》載“清陽發腠理，濁陰走五臟”，以“濁”表示氣化運動過程中性質偏稠厚者。《靈樞·營衛生會》載“清者為營，濁者為衛，營在脈中，衛在脈外”，以清濁分辨營衛。（《靈樞·陰陽清濁》載“其清者上走空竅，其濁者下行諸經”，以“濁”明晰清精和稠厚兩類水谷精微的不同氣化運動路徑及濡養部位。因此，中醫學中“清”“濁”是一對與機體水谷精微的氣化運動密切關聯的概念，既相互對立又相輔相成，二者共同維持機體水谷代謝的穩態平衡[9]。綜上所述，“濁”一指稠厚的水谷精微物質，二是指機體正常的代謝產物[10]。

1.2.2“濁”的中醫病機對于“濁”與中醫病因病機關系的論述，《黃帝內經》中主要指其為水谷精微氣化失衡而產生的病理產物，常與寒濕、濕濁等內生之邪兼夾伴生[9]。《金匱要略·臟腑經絡先后病脈證治》記載“清邪居上，濁邪居下”，指出“濁邪”重濁黏膩、易阻陽氣[10]。

綜合上述文獻論述，病理產物“濁”邪的產生主要與以下因素有關：1）飲食不節，酒食肥甘過量，阻滯脾氣，如《素問·通評虛實論》載：“甘肥貴人，則高粱之疾也”;2）七情內傷，導致肝氣不舒乃至郁結，氣機不暢，清濁相混，聚而為濁、為痰;3）六淫外浸，外濕傷人，因同氣相求，導致人體內生濕濁;4）起居無常，或因晝夜顛倒陰陽失調，或因運動不足，傷及肝脾。《素問·宣明五氣論》曰：“久臥傷氣，久坐傷肉”。傷氣則氣虛，氣不化津，津停為脂。傷肉則脾虛，脾氣虛弱，運化失職，濕濁停于體內，化生脂濁;5）年老體衰。腎為先天之本，為水臟，能化氣行水，腎氣漸衰，水液輸布障礙，血行不暢，痰瘀漸生，致使濕濁內聚，化為膏脂。就臟腑而言，脾失健運是濕濁致病的關鍵，肝失疏泄是脂濁致病的主要環節，腎氣虧虛是脂濁致病的重要因素[11]。

1.2.3“濁”與“痰”的關聯簡析《赤水玄珠》載：“清濁相混，隧道壅塞，濕郁為熱，熱又生濕，濕熱相生”，說明由于脾失健運、轉輸失職后，最先出現的病理變化是，清濁相混，濁邪壅阻脈道，從而出現痰濕等進一步的病理產物。濁邪與痰、飲、濕同源互衍：濁為痰之初，痰為濁之漸;濁為濕之極，濕為濁之漸;在病程中均具有膠著黏滯的特點，常在特定的條件下相伴而生、互助為患，互為繼發病變的致病因素及病理產物[10]。

“濁邪”是糖脂代謝病的早期病理產物，故其進一步致病亦多在疾病的早期，對于患者的影響體現在阻礙肝脾氣機，導致患者血中脂質、糖、蛋白質及各種微量元素增多[12]。隨著疾病的進一步進展，“煉津成痰”“積濁成痰”，痰的形成意味著，生化指標進一步突出，痰濁相結，成為“痰核”“腫塊”“斑塊”等宏觀病理產物，成為糖脂代謝病患者疾病中期的關鍵病理因素。痰阻礙氣機的同時，也會阻礙肝、脾、腎三臟以及三焦等腑的功能，導致了糖脂代謝病的進一步發展。

1.2.4“濁”是中醫理論中與糖脂代謝性疾病關系最為密切的病理產物之一中醫病因學認為，糖脂代謝病的發生與先天稟賦、過食肥甘、疏于勞作、七情過度、脾胃虛衰以及變生的多種病理產物有關。《靈樞·五癃津液別》記載：“五谷之津液合而為膏者，內滲于骨空，補益腦髓，而下流于陰股”。張景岳評曰“膏，脂膏也，為精為血，故上至巔頂，得以充實，下流陰股，得以交通也”。《黃帝內經》記載：“中焦受氣取汁，變化而赤是為血”。說明脂與津液類似，源于水谷精微，隨血而循脈上下，運行全身以濡養五臟百骸。“濁”即混濁、穢濁之意。如果嗜食肥甘傷及脾胃，或內在脾虛，支化功能失常，水谷精微不歸正化，過剩為害，則變為病理性的“痰”“濕”及“濁”。

因此，從中醫病因病機角度，“濁”有狹義和廣義之分。中醫病因學之“濁”多指狹義之濁，指嗜食肥甘厚味或臟腑功能失常，膏脂不能正常輸布，或多余脂質排泄不及，停于血脈內或皮下、膏肓所形成的性質稠厚的病理產物，表現為濕濁、痰濁等。針對糖脂代謝病的“調肝啟樞化濁”創新理論的“濁”指廣義之濁，統指由于機體水谷津液運化失常而產生的“痰”“濕”“飲”“瘀”“熱”等病理產物;其相互影響，導致糖脂代謝病及其變證的發生。

2“濁”與糖脂代謝病的病證結合研究

病證結合是研究中醫藥現代化的關鍵路徑，對提升代謝性疾病的診療水平意義重大。辨證論治是中醫的特色和精華，是中醫學認識疾病和處理疾病的基本原則。中醫學在處理和認識疾病的過程中，既強調辨證論治，又講究辨證和辨病相結合，即“觀其脈證，知犯何逆，隨證治之”。辨證，是在認識疾病的過程中確立證候的思維和實踐過程，是疾病過程中某一階段或某一類型的病理概括，只能反映疾病的某一階段和某一類型的病變本質，故中醫學在辨識證候時，要求同時辨明疾病的病因、病位、病性及其發展變化趨勢，即辨明疾病從發生到轉歸的總體病機。在中醫學中，兩者對疾病本質所反映的側重面有所不同，因此，將辨病與辨證相結合是中醫診斷學的基本原則之一。

《金匱要略》是最典型的、最有使用價值的辨病論治和辨證論治相結合的專著。各篇均題為“辨病脈證治”，所載病種達60種，計262方。現代醫學辨病基礎上的病證結合是傳統病證結合的進一步發展，多是指將西醫診斷的病與中醫診斷的證相結合。病證結合臨床診療和研究模式是中西醫結合的重要模式。西醫診斷疾病與中醫辨證相結合的病證結合在臨床中的廣泛應用，充分體現了中西醫2種醫學的優勢互補，體現了科學認識和治療疾病及療效評價。病證結合的臨床診療和研究思想體現了疾病共性規律與患病個體個性特征的有機結合，為科學層面開展中西醫結合的研究提供了可能，有利于經典理論與經驗的傳承，體現了治療和診斷上的原始性創新。

盡管目前臨床流行病學研究結果已揭示“濁”與糖脂代謝病的發生、進展具有密切關聯，但“濁”的病理實質及其與糖脂代謝病核心病理機制的相關性尚未明確。因此，深入研究、揭示濁的生物學基礎，對于建立“濁”證的客觀診斷標準、闡明化濁方藥改善糖脂代謝異常的分子機制和創新中藥研發，均具有重要科學意義。

3天然免疫介導的代謝性炎性反應是糖脂代謝病的關鍵發病機制之一

3.1免疫細胞與天然免疫反應大量臨床及動物研究證據提示，天然免疫反應（Innate Immunity）的激活及其誘發的代謝性炎性反應與糖脂代謝病發生具有非常密切的關系[1314]。機體天然免疫反應由多種免疫細胞所介導，包括巨噬細胞（包括外周血中巨噬細胞和定植于組織的巨噬細胞;定植于肝臟巨噬細胞即Kupffer細胞）、中性粒細胞、NK細胞和樹突狀細胞[15]。中性粒細胞（Neutrophils）是天然免疫系統中細胞含量最多的細胞亞群，其在調節機體天然免疫反應中發揮重要功能[16]。在組織發生損傷或受到感染時，中性粒細胞一方面可通過細胞吞噬作用清除病原體;另一方面，其還可通過釋放大量促炎性細胞因子（包括MCP1及TNFα等）而顯著加強組織炎性反應。此外，中性粒細胞還可通過釋放多種趨化因子（包括CXCL1、CXCL2及CXCL8等）而增加其他炎性細胞（包括巨噬細胞及單核細胞）的組織浸潤，從而增強及維持組織炎性反應[17]。在肝損傷狀態下釋放的趨化因子（主要為CCL與CXCL亞族）通過與位于中性粒細胞表面的受體蛋白（如CXCR2）結合而介導中性粒細胞的肝組織浸潤[18]。由于中性粒細胞在介導天然免疫與炎性反應中發揮重要作用，有研究發現特異性阻斷趨化因子受體CXCR2可以抑制中性粒細胞組織浸潤，并顯著改善炎性反應及組織損傷[1920]。這些令人振奮的研究結果提示，通過干預中性粒細胞功能而調節機體天然免疫反應可以作為控制肝臟炎性反應及治療肝組織損傷的潛在治療策略。

3.2天然免疫與非酒精性脂肪性肝炎非酒精性脂肪肝炎（Nonalcoholic Steatohepatitis，NASH）是一種與肥胖、2型糖尿病及代謝綜合征密切相關的肝臟疾病，其以肝細胞脂肪變性、肝臟小葉性炎性反應及肝細胞氣球樣變為主要組織病理學特點，可進展為終末期肝病（肝硬化及肝細胞癌）[2122]。隨著肥胖及2型糖尿病發病率的顯著增加，NASH已經成為全世界范圍內最常見的慢性肝病之一[2325]。

肝臟炎性反應是決定NASH發生與進展的關鍵環節。目前臨床及動物組織病理學結果已證實，肝臟巨噬細胞（包括由外周血進入肝組織的巨噬細胞和定植于肝臟的Kupffer細胞）在介導肝臟代謝性炎性反應中發揮重要功能，其功能與Toll樣受體4XBP1信號通路密切相關[26]。除巨噬細胞外，中性粒細胞的肝組織浸潤在NASH狀態下顯著增加，是NASH顯著的組織病理學特征之一[21]。中性粒細胞來源的髓過氧物酶（Myeloperoxidase，MPO）敲除可以減輕高脂飲食誘導的小鼠NASH病變及肝纖維化，此效應可能與MPO酶缺失狀態下中性粒細胞的肝組織浸潤受到抑制有關[27]。Lipocalin2（又稱為SIP24/24p3或neutrophil gelatinaseassociated lipocalin）是一種屬于Lipocalin家族的分子量約為25 kDa的分泌性糖蛋白[28]。Lipocalin2最早從人中性粒細胞中分離并發現[29]。Lipocalin2與炎性反應具有密切的關系。血清Lipocalin2水平在多種炎性反應相關疾病狀態下顯著升高，包括肥胖、動脈粥樣硬化、炎性反應性腸疾病、急/慢性腎損傷、缺血性心/腦血管疾病以及多種惡性腫瘤等[28]。動物實驗結果顯示，多種促炎性因素刺激可顯著誘導Lipocalin2表達水平升高，包括自身免疫性心肌炎及心臟缺血再灌注損傷等[28，3031]。全身性Lipocalin2敲除對于高脂飲食導致的脂肪組織慢性炎性反應具有保護作用[32]。血清Lipocalin2水平與慢性炎性反應標記物高敏C反應蛋白（hsCRP）水平呈顯著正相關[33]。肝臟Lipocalin2表達水平在膽管結扎及四氯化碳誘導的肝臟慢性炎性反應模型中急劇上調[34]。最近的一項臨床研究結果顯示，Lipocalin2血清及肝臟表達水平在非酒精性脂肪肝患者中顯著升高[35]。基于Ly6G抗體中和的中性粒細胞系統性耗竭或Lipocalin2系統性敲除均可以顯著改善實驗動物的NASH[36]，說明中性粒細胞及其來源的多種代謝性炎性反應調控分子可作為干預NASH和新藥研發的潛在靶點。

3.3天然免疫與動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化是肥胖誘發的嚴重并發癥之一。發病率急劇增加，與其密切相關的的心血管疾病，特別是冠心病（Cardiovascular Disease，CVD）已經成為全球范圍內引起死亡最常見的原因。臨床流行病學資料顯示，中國2012年死于冠心病的患者約有350萬。高脂血癥導致的血管內皮功能紊亂（Endothelial dysfunction）是動脈粥樣硬化發生的早期改變，而動脈粥樣硬化（Atherosclerosis）引起的血管狹窄和血栓形成是導致冠心病的主要原因。因此，深入研究肥胖相關的血管內皮功能紊亂和動脈粥樣硬化斑塊的發病機理，對預防和延緩肥胖誘發的心血管事件具有極其重要的意義。

天然免疫反應在動脈粥樣硬化的發病機制中起關鍵作用。在小鼠模型中多種共刺激因子和促炎細胞因子的基因缺失可顯著延緩動脈粥樣硬化的進展[37]。當動脈粥樣硬化開始時，循環低密度脂蛋白顆粒會在亞內皮聚集，使得被困的脂質被氧自由基和酶的攻擊破壞。從活化的內皮細胞和巨噬細胞中產生的粘附分子和趨化因子將單核細胞，樹突細胞（DC）和T細胞吸引到內膜中。單核細胞向巨噬細胞分化，膽固醇在內膜積聚，最終將這些巨噬細胞轉化為泡沫細胞。刺激樹突細胞引發多個T細胞亞群以及B細胞和NKT細胞的適應性免疫應答系統。中性粒細胞和肥大細胞也聚集到動脈粥樣硬化病變部位，與其他先天性和適應性免疫細胞聯合產生導致動脈粥樣硬化的遞質，從而促進病變的生長和疾病進展[37]。先天性免疫受體的激活會引發一系列炎性反應，從而驅動動脈粥樣硬化的發生和發展。大量的PRRs在動脈病變的多種細胞類型中表達，包括內皮細胞、單核細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞。在高膽固醇血癥載脂蛋白E（ApoE）缺陷小鼠模型中，MyD88的缺乏會抑制動脈粥樣硬化發展[3839]。在HFD誘導的肥胖期間，小鼠TLR4的遺傳缺陷會減弱血管炎性反應并降低ApoE敲除模型中的主動脈斑塊大小[3940]。

4代謝性炎性反應是糖脂代謝病的核心共享分子機制

免疫反應與代謝調節緊密結合，并在功能上相互依賴。臨床流行病學結果揭示的糖脂代謝異常及其并發癥（包括非酒精性脂肪性肝病及動脈粥樣硬化的密切關聯），提示免疫系統在調節胰島素抵抗，能量平衡，動脈粥樣硬化和非酒精性脂肪性肝病進展中的關鍵作用。特別是，先天性免疫受體已被證明是代謝性應激的重要傳感器，也是代謝性炎性反應發生的關鍵決定因素。

非酒精性脂肪性肝病與動脈粥樣硬化通過炎性反應調控因子相互影響[41]。動脈粥樣硬化早期表現為動脈內膜增厚。單核細胞粘附于內皮細胞進入動脈壁以及脂質的積累促進了動脈粥樣硬化斑塊的形成。當動脈粥樣硬化斑塊進一步擴大時，炎性浸潤和局部的新血管化增加，缺氧隨之而來[42]。血管內皮生長因子（VEGF）水平的升高可增加缺氧誘導因子（HIF）的產生，從而誘發血管生成[43]。血管內皮內膜上白細胞粘附分子的過表達，如血管粘附分子1（VCAM1）和細胞內粘附分子1，與白細胞增多的積累物有關[44]。因此，在VEGFR2阻塞抑制肝脂肪增生和壞死炎性反應的NASH小鼠模型中，肝內蛋白以及多血管生成和促炎性因子的RNA水平都被上調[45]。在肥胖的個體中，持續增加的血清VCAM1水平與非酒精性脂肪性肝病程度顯著相關[46]。

代謝組學研究結果揭示，非酒精性脂肪性肝病及動脈粥樣硬化具有相似的脂質譜。在NASH中進行脂質組學分析時，研究發現游離膽固醇、內源性大麻素、花生四烯酸、鞘磷脂和神經酰胺是NASH發展的主要推動力和治療的潛在目標[4751]。同樣，脂質分析也有相關的游離膽固醇，類二十烷酸途徑，花生四烯酸，神經酰胺，以及一些膽固醇含量不穩定的血小板特征和CVD的結果[5255]，表明NASH和不穩定的冠狀斑塊之間有相似的脂質譜。

5討論

先天性免疫受體、粘附分子和趨化因子介導的天然免疫反應及代謝性炎性反應是糖脂代謝病發生的關鍵分子機理之一。梳理傳統中醫理論，肥胖誘發的糖脂代謝異常性疾病的病因多歸于“濕”“濁”及“膏脂”。早在2000多年前的《黃帝內經》中就提到了“膏脂”，《靈樞·衛生失常論》記載“人有脂，有膏，有肉”。現代中醫證候研究發現，“濁”是糖脂代謝性疾病的主要病理產物，統指由于機體水谷津液運化失常而產生的“痰”“濕”“飲”“瘀”“熱”等。但目前對于“濁”的病理實質尚未闡明。由于證的實質是中醫基礎理論的精華所在，厘清“濁”的物質基礎及其病變機制，不僅有助于深入理解中醫證候，而且可以為中西醫的結合搭建橋梁。病證結合研究可建立機體宏觀病態表征與微觀病理生物學物質變化的關聯性，是最大程度發揮現代醫學“辨病”與中醫“辨證”治療策略各系優勢的關鍵路徑。因此，著眼于天然免疫反應介導的代謝性炎性反應這一糖脂代謝異常性疾病的共有核心分子機制，揭示“濁”的病理實質及化濁類中藥的靶點分子，對于建立糖脂代謝性疾病的病證結合創新理論具重要科學意義。見圖1。

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（2018-12-10收稿責任編輯：王明）