創新藥物研發三要素

吳家睿

如何提高研發效率、降低研發成本已成為當前創新藥物研發領域的主要挑戰。創新藥物研發有三個要素：試驗藥物受試者和試驗流程，前兩者是研發的“硬件”，后者是研發的“軟件”，只有“軟硬兼施”，才能應對挑戰，走出一條新的藥物研發之路。

現代文明社會的一個主要特征是，研究者有能力不斷發展出新的治療方法來抗擊各種危害人類健康的疾病。然而，隨著腫瘤、糖尿病和神經退行性疾病等復雜性疾病的流行，針對這些疾病的新藥研發的難度也在明顯增大，主要表現為研發周期越來越長，研發費用越來越高。有分析指出，從1950年代起，美國的新藥研發效率呈下降趨勢，每10億美元用于藥物研發而獲批的新藥數量大約每9年減少一半[1]。根據“歐洲制藥工業協會聯盟”2014年的統計，一種創新藥物的研發周期是10～15年，研發費用約為12億美元。這種情況還在惡化：德勤會計師事務所（Deloitte&Touche）在2017年發布的一份研究報告指出，目前研發出一種新藥的平均成本已增長至15.4億美元二正如美國食品藥品管理局（Food andDrug Administration，FDA）新任局長戈特利布（S.Gottlieb）博士2017年9月在美國食品藥品監管法規學會年會的報告中所說：“當前藥物研發費用大幅增加，我們正處在不可持續的道路上。”

顯然，如何提高研發效率、降低研發成本已成為創新藥物研發領域的主要挑戰雖然創新藥物研發涉及基礎研究、應用研究、臨床研究，以及研發模式和管理流程等諸多方面.但也可把這個非常復雜的研究活動概括為只個要素：試驗藥物，受試者，以及試驗設計與流程。前兩個要素屬于藥物研發的“硬件”，后一個要素則是藥物研發的“軟件”本文圍繞這三個要素來分析創新藥物研發的特點和發展趨勢

創新藥物研發的“硬通貨”：新分子實體和生物制劑

創新藥物通常可分為兩大類：基于全新作用靶點的“原創藥”（first-in-class drugs）和基于已知靶點的“二類新藥”（second-in-class drugs）。這些新藥也可根據其組分構成，分為小分子化合物構成的“新分子實體”（new molecular entity，NME）和單克隆抗體或重組蛋自因子等生物制劑。例如，美國FDA在2007-2016年間總計批準318種創新藥物，其中包括199種新分子實體和119種生物制劑。

創新藥物研發可簡單劃分為“臨床前研究”和“臨床研究”兩個階段。對于由新分子實體構成的創新藥物來說，在臨床前研究階段的首要任務是發現“先導化合物”（lead compound），然后對這種先導化合物的藥理、藥代和毒理等進行系統研究如果先導化合物的研究結果符合進入臨床研究的標準，就可以在獲得藥物監管部門批準后進入臨床研究階段。

基礎研究在臨床前研究階段扮演了重要的角色。美國研究人員分析了2010～2016年間FDA批準的210種新分子實體與該期間美國衛生研究院（NationalInstitutes of Health，NIH）研究項目之關系，發現這210種新藥涉及上千億美元的NIH項目經費，其中90%以上的項目經費用于與其中151種藥物靶標相關的生物學特性及藥物作用機理等研究，只有不到10%的經費與新分子實體的化學合成或優化相關121二

根據“歐洲制藥工業協會聯盟”2014年的統計，在早期藥物發現階段中，每篩選5000～1萬種化合物，大約有250種能夠進入臨床前研究;在這些臨床前研究的化合物中，平均僅有5種能成功進入臨床研究這種低下的成功率導致臨床前研究的時間和成本明顯增加一般來說，獲得“原創藥”的成本比獲得“二類新藥”更高。有統計指出，2010-2016年間被FDA批準的84種“原創藥”涉及的NIH項目經費高達640億美元，而同期被批準的126種二類新藥涉及的NIH項目經費不過是400億左右[2]。

在藥物研發的臨床前研究階段，人們容易認為藥物的作用對象——靶點是最重要的但是，通過對1999～2008年藥物研發情況詳細分析后發現，在原創藥研發領域，通過表型篩選和生物學研究獲得的新分子實體數量，遠大于通過靶點篩選而得到的;通過前者獲得的新分子實體數量是53個，通過后者只獲得17個;只是在二類新藥研發領域，才主要是通過靶點篩選得到新分子實體[3]。換句話說，單純從具體的潛在藥靶的方向開展研究，往往不足以發現原創藥，必須要從更廣泛和更深刻的生物學視野中去尋找潛在的創新藥物，例如，新概念“免疫檢查點”的提出和相應的分子機制的揭示帶來了全新的腫瘤免疫治療藥物

重組單抗等生物制劑的研發與新分子實體的研發有很大差別，前者從研究一開始通常就對作用靶點比較清楚，但由于種種原因，過去對生物制劑的研發力度遠低于新分子實體研發2012年7月，美國政府頒布了“FDA安全和創新法案”（FDASIA），并在隨后4年內共批準23種重組單抗，其數量超過1993年之前20年的批準總數。隨著近年來腫瘤免疫治療的快速進展，重組單抗和腫瘤疫苗等生物制劑的研發呈現出爆發式的士曾長。

盡管基礎研究被公認是創新藥物臨床前研究的主要驅動力，但近年來美國的臨床研究已跟不上基礎研究的迅速發展，二者間出現了明顯的“鴻溝”美國NIH為推動基礎研究成果及時向臨床應用轉化，提出了“轉化醫學”的概念，并發起了一系列相關的研究計劃，其中最著名的就是“從實驗臺到病床”（from bench tobedside）計劃。需要指出的是，由于創新藥物的研發活動涉及很多因素，因此，并非簡單地加強基礎研究工作就能夠推進創新藥物的研究進度。研究者在分析導致美國新藥研發效率衰退的因素時，特別提出要防止一種稱為二基礎研究與蠻力”（basic research-brute force）的偏見，即“過于夸大基礎研究尤其是分子生物學在研發早期的作用，以及在臨床前研究階段過分地強調篩選方法”[1]。

創新藥物研發的“指路燈”：生物標志物

如何選擇受試者并評估其對藥物的響應是創新藥物研發的一個主要任務，而生物標志物（biomarker）正是應對這個挑戰的一種有效手段。一個廣為人知的例子是，阿斯利康公司研發的表皮生長因子受體（epidermalgrowth factor receptor.EGFR）酪氨酸激酶抑制劑“吉非替尼”，在藥效近乎失敗的情況下依靠發現受試者的生物標志物而“起死回生”，即該藥被發現對攜帶EGFR基因第19號外顯子突變的肺癌患者具有明顯療效。在臨床試驗過程中，生物標志物不僅能幫助確定對藥物有高響應的受試患者，而且也可用于排除對藥物不良反應敏感的患者這二者正是藥物研發試驗需要解決的主要問題。通過分析2013-2015年有關Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗失敗的情況，研究者發現療效不仕和安全性問題占所有Ⅱ期臨床試驗失敗因素的73%，同樣也是Ⅲ期臨床研究失敗的最主要原因[4]。研究者關于提高臨床試驗成功率的改進措施中，第一條就是建議采用更有效的生物標志物[4]。

隨著精確醫學時代的到來，個性化治療成為主要任務、使得生物標志物在創新藥物研發中的重要性愈發突出。2011年提出“精確醫學”觀念的倡導者認為，“精確醫學的終點是，選擇出一類具有相同疾病和相同生物學基礎的患者，使他們最有可能從一種藥物或某種治療中受益”。顯然，區分和選擇藥物敏感患者的基本條件就是要鑒定出相應的生物標志物。歐盟2014年啟動的“創新藥物先導項目2”（InnovativeMedicines Initiative 2，IMI2）的主要目標是“在正確的時間對正確的患者給予正確的防治”，而實行IM12目標的關鍵之一就是要發現和驗證可用于臨床試驗的生物標志物。

隨著人類基因組計劃的完成和測序能力的飛速發展，對基因變異的檢測已經成為生物標志物領域的主要任務。美國NIH在2006年牽頭啟動了國際協作項目“癌癥基因組圖集”（The Cancer Genome Atlas，TCGA），涉及50種不同類型的腫瘤的數萬名患者樣本分析，目前已鑒定出近千萬種的基因突變。在《自然》（Nature）周刊2018年10月發表的一篇研究論文中，研究者通過562名急性髓細胞白血病（acute myeloidleukemia，AML）患者的全外顯子組測序，進而構建了各種AML藥物響應與不同基因突變之間的精細關系圖譜。

個體的遺傳差異不僅源于基因突變，而且還來自基因組序列的多態性，其主要代表是“單核苷酸多態性”（single nucleotide polymorphism，SNP）。有實驗證明，轉錄因子PPAγ的結合序列上一個SNP就能夠決定其結合的強弱，從而導致抗糖尿病藥物對攜帶不同SNP的個體產生不同的藥物響應[5]。顯然，SNP就是一類重要的生物標志物。人體基因組含有數百萬SNP，研究者為此發展出一種稱為“全基因組關聯分析”（genome-wide association studies，GWAS）技術，用于從基因組水平上發現人群中那些與復雜的生理或病理J性狀高度相關的SNP。GWAS技術發展至今已有十多年，研究者利用該技術發現了大量與復雜性疾病有關的SNP，如針對2型糖尿病就發現了100多個高度相關的SNP。

對于生物個體而言，基因組序列是非常重要的生物標志物，但RNA、蛋白質和代謝小分子等同樣也是重要的生物標志物。TOGA項目的研究者不久前在《細胞》（Cell）雜志上發表了對1萬個腫瘤樣本的分子分型結果;在這項研究中，通過整合染色體非整倍性、DNA甲基表達譜、基因表達譜、microRNA表達譜和蛋自質表達譜等數據，將傳統的基于解剖位置和病理性狀分類的33種腫瘤重新分為28種類型[6]。

在目前藥物研發領域的一系列改革中，生物標志物也將發揮出更重要的作用。在不同于傳統的Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期三階段臨床試驗的連續性無縫臨床試驗中，從試驗開始研究者的關注點就不再是局限于藥物代謝和安全性，而是包括了藥物的療效因此，找到符合標準的特定患者成為這種無縫臨床試驗方案的限速步驟。顯然，在這種臨床試驗一開始，就可以通過檢測特定生物標志物來預測試驗結果，并在后續試驗中只選擇具有相應生物標志物的患者。

在另外一種稱為“主方案”（master protocols）臨床改革試驗中，研究者試圖用單一試驗方案來解決多個臨床問題[7]。這種方案也是把生物標志物作為其重要的試驗手段例如，在一個名為“Ⅰ-SPY2”的試驗中，研究者根據3個遺傳標志物確定了乳腺癌患者的8個亞型，然后比較12種治療方法對這8個亞型患者的不同效果二在原創藥——原肌球蛋白受體激酶（tropomyosinreceptor kinase，TRK）抑制劑Larotrectinib的臨床試驗中，受試的患者涉及13種不同實體瘤類型，但他們都有一個共同的分子標志物——TRK基因的融合。也就是說，在某些情況下，生物標志物本身同時也就是藥物靶標。

臨床終點（clinical endpoint）是評估藥效的臨床指標。由于很多臨床終點的確認往往在現實中可操作性不強，如評價抗腫瘤藥物的總生存期（overallsurvival，OS）很難獲得或者需要很長時間，因此研究者利用腫瘤影像變化等作為代替臨床終點的評價指標，稱之為替代終點（surrogate endpoint）。顯然，采用替代終點有助于提高新藥研發效率和降低成本。為此，在2012年頒布的《FDA安全和創新法案》中明確規定，在新藥“加速審批通道”（acceleratedapproval）可以采用替代終點。替代終點本質上就是與臨床終點緊密有關，并可預測臨床效果有效性的生物標志物不久前，FDA和NⅠH聯合成立了一個生物標志物工作小組，并在2016年初發布了‘生物標志物、終點和其他工具”（Biomarkers，Endpoints，and OtherTools，BEST）的術語表，進一步明確了生物標志物與替代終點之間的關系。

創新藥物研發的“軟實力”：臨床試驗的設計與流程

創新藥物研發過程中的經典臨床研究由二個階段組成：Ⅰ期臨床試驗，該階段是在正常人群樣本中進行試驗藥物的人體安全性評價及藥代動力學試驗;Ⅱ期臨床試驗，對已通過Ⅰ期的試驗藥物，初步評價其對目標適應癥患者的治療作用和安全性，并為制定Ⅲ期的試驗方案提供依據;Ⅲ期臨床試驗，采用更大的目標適應癥患者樣本群體，進一步確證試驗藥物的治療作用和安全性，為藥物注冊申請的審查提供充分依據

這種三階段型臨床試驗是創新藥物研發過程中成本最高的階段，通常需要數百名患者的參與，試驗時間長達六至七年。顯然，迫切需要對臨床試驗的設計和流程進行改革。不久前，美國FDA提出一種不同于經典三階段臨床試驗的“無縫臨床試驗”（seamlessclinical trials），它有兩個特點：首先，該臨床試驗從一開始就不像Ⅰ期臨床試驗那樣，把試驗目的局限于藥物在人體的代謝和安全性問題，而是包括藥物劑量一藥效關系等因此試驗開始時不僅有健康受試者，也招募一定數量的患者參與，如同把Ⅰ期和Ⅱa期臨床試驗整合起來。第二，它將Ⅱb期研究與Ⅲ期試驗相結合，同時開始注冊，根據Ⅱb期試驗的進展情況，實時確定最佳治療劑量、選擇最佳響應組，并及時進行后續的Ⅲ期臨床試驗。因此，Ⅱb階段研究有時甚至不需要完全進行到底。

無縫臨床試驗可視為一種連續的臨床試驗二它與經典的臨床試驗相比，從總體上減少了參加臨床研究的患者數。此外，這種無縫試驗可以比經典臨床試驗更早發現試驗藥物的失敗端倪，在試驗早期或中期階段就能夠及時中止，從而降低在臨床試驗最終階段發生失敗的概率。我們知道，Ⅲ期研究通常是整個臨床試驗中時間最長、成本最高的部分。因此，無縫臨床試驗能夠加快藥物研發的進度，大幅降低研發成本。

在無縫臨床試驗的基礎上，美國FDA于2018年又提出一個新的“并行式”臨床試驗方案——“人群優先的多種擴大隊列試驗”（first-in-human multipleexpansion cohort trials），即在藥物起始劑量遞增的二爬坡試驗”患者隊列之外，再構建3個或以上的額外患者隊列，以便能同時并行開展各項相關臨床研究[8]。FDA認為，只要通過一定的安全性評估，哪怕尚未完成藥物代謝方面的研究，都可啟動這些隊列研究，從而加快整個藥物臨床試驗進程。這些增加的隊列應有不同的具體研究目標，如藥效的評估、生物標志物的發現等[8]。

經典的臨床試驗通常是“一對一”的關系，即一種試驗藥物針對一種病。但是，對于腫瘤等復雜性疾病而言，往往是一種病有多種藥物，或者是一種藥物針對多種病，如同中國傳統醫學所說的“同病異治”和“異病同治”。為此，美國FDA提出一種稱為“主方案”（masterprotocols）的新型臨床試驗，試圖通過一單一試驗方案來解決多個臨床間題[7]。“主方案”試驗包括三種類型：籃型試驗（basket trial）、傘型試驗（umbrella trial）和平臺試驗（platform trial）[7]。按照FDA專家的定義，籃型試驗是指在多種疾病或疾病亞型的背景下研究單一靶向治療;傘型試驗是針對單一疾病研究多種靶向治療;平臺試驗則是在單一疾病背景下以連續和動態的方式，研究多種靶向治療，關鍵是要通過評估來確定這些藥物何時進入或退出試驗平臺[7]。

主方案不僅提供了“一對多”的新型臨床試驗策略，而且通過在同一主方案試驗中不同臨床試驗的患者之間的數據共享和分析，就能獲得過去需要多個不同經典臨床研究才能得到的臨床試驗結果，從而達到減少參加臨床試驗人數的目的。例如，美國臨床腫瘤學會在2017年年會上公布了一項“籃型試驗”結果，涉及攜帶原TRK基因融合突變的小分子抑制劑larotrectinib;該項試驗總共納入55例患者，涉及13種不同類型實體瘤，平均每種實體瘤的受試患者為4人。此外，一次經典的臨床試驗通常需設立一個研究中心和一套管理機構，而一個主方案試驗可通過一個試驗網絡和一個管理機構，對其下屬各項試驗進行統一決策和集中管理，從而更為高效地使用資源和降低研發成本。

美國國會在2016年12月7日通過了引領未來美國醫療健康的《21世紀治療法案》（21st Century CuresAct）。該法案的一個主要目標是，加快藥品和醫療器械的審批。為實現“提速”目標，該法案專門制定了第3022條款，即在FDA的基本法規《聯邦食物、藥品和化妝品法案》第5章中增加一條修正條款：利用真實世界證據（real world evidence，RWE），即“從隨機對照試驗以外的其他來源獲取的關于用藥方式、藥物潛在獲益或者安全性方面的數據”[9]。首先，真實世界證據可以用來支持和幫助已獲批的藥物獲得擴大其適應癥的許可;其次，這類證據可以用來支持或滿足己獲批的臨床試驗的相關需求[9]。這條新規表明，FDA首次明確認可真實世界證據在藥物評審中的作用，并把其視為臨床試驗證據之外的補充證據

真實世界證據源于豐富多樣的現實臨床實踐，沒有刻意挑選受試者或進行過多的人為干預。因此，這種類型的數據能夠反映具有廣泛異質性患者群體的真實治療情況，有助于發現對藥物響應好、安全性高的患者，從而能夠用于指導個體化治療。FDA官員認為，真實世界證據在一定條件下可用于推進創新藥物研發的進程，“在這種情況下，真實世界證據將成為加快利用那些用來確認藥效和價值的數據的關鍵因子，因為這類藥品要在藥效還存在很大不確定性的情況下，獲得必要的批準”[10]。

結語

創新藥物研發領域的核心要素是“藥物”和“患者”，但試驗設計與流程等“軟件”也同樣重要。我們不僅要充分利用科學技術進步帶來的新技術和新方法，而且要改進臨床試驗的設計方法和管理模式只有這樣“軟硬兼施”，才能應對當前創新藥物研發的低效率和高成本的挑戰，滿足未來個體化和精確化治療的需求。

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[6]Hoadley K A，Yau C，Hinoue T，et al.Cell-of-origin patterns dominatethe molecular classification of 10，000 tumors from 33 types of cancer.Cell，2018，173：291-304.

[7]Woodcock J，LaVange L M.Master protocols to study multipletherapies，multiple diseases，or both.N Engl J Med，2017，377：62-70.

[8]Food and Drug Administration Expansion Cohorts：Use in First-In-Human Clinical Trials to Expedite Development of Oncology Drugsand Biologics Guidance for Industry，Retrieved August 14，2018，from https：//www.fda.gov/downloads/DrugsiGuidance ComplianceRegulatory Information/Guidances/UCM616325.pdf

[9]U.S.House Energy and Commerce Committee.Text of Houseamendment to the senate amendment to H.R.34，Education andresearch act of 2015.（2016-12-25）.http：//www.congress.gov/114/bills/hr34/BILLS-I14hr34enr.pdl：

[10]Sherman R E，Anderson S A，Dal Pan G J，et al.Real-world evidence-what is it and what can it tell us？ N Engl J Med，2016，375：2293-2297.

關鍵詞：創新藥物 生物標志物 臨床試驗