基于代謝組學(xué)探討逍遙散抗抑郁癥的作用機制

肖潔

摘要：逍遙散針對抑郁癥的治療具有明確的作用。但是關(guān)于逍遙散治療抑郁癥方面的療程、永用藥量以及處方，仍舊存在很大的不確定性。基于這一情況，本文使用代謝組學(xué)的方法，對逍遙散治療抑郁癥的成效及作用機理進行研究。研究發(fā)現(xiàn)，逍遙散在抗抑郁癥方面具有顯著療效，通過代謝組學(xué)的研究方法發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者的代謝機制受到了干擾抑制，抑郁癥患者血漿內(nèi)的一些內(nèi)源性代謝物產(chǎn)物發(fā)生了異常變化，而在逍遙散干預(yù)下逐漸回調(diào)。

關(guān)鍵詞：抑郁癥;逍遙散;作用機制;療效

前言：抑郁癥以情緒低落為主要臨床，表現(xiàn)具有發(fā)病幾率高、病情反復(fù)、致殘致死幾率高等問題，已經(jīng)被世界衛(wèi)生組織列為世界重大危害疾病，并且預(yù)測2020年，抑郁癥將會成為第二大視界重大危害疾病。逍遙散作為舒肝解郁的經(jīng)典名方，經(jīng)過長時間的臨床研究和大量的藥理研究，均表明逍遙散對于抑郁癥的治療具有明確的作用。但是關(guān)于逍遙散治療抑郁癥方面的療程、永用藥量以及處方，仍舊存在很大的不確定性。文使用代謝組學(xué)的方法，對逍遙散治療抑郁癥的成效及作用機理進行研究。將代謝組學(xué)引入中醫(yī)醫(yī)學(xué)理論，分析逍遙散在治療抑郁癥方面的效果，可以使逍遙散的治療效果更為直觀明確，同時還能夠根據(jù)代謝組學(xué)的具體數(shù)據(jù)分析其在治療抑郁癥方面的作用機制。

1 逍遙散配置與實驗樣本選擇

逍遙散是具有確切抗抑郁作用的經(jīng)典名方，出自《太平惠民和劑局方》，該方由柴胡、當(dāng)歸、白芍、白術(shù)、獲荃、甘草、生姜、薄荷組成。

研究開始前，運用代謝組學(xué)技術(shù)對逍遙散抗抑郁作用最佳劑量進行藥效篩選，篩選出SD大鼠逍遙散的最佳給藥劑量是46.3g/kg，換算成臨床上人的日用劑量（原處方生藥材比例），約為370g。確定逍遙散配方飲片組成：柴胡、當(dāng)歸、白芍、（炒）白術(shù)、獲菩各60g，生姜、薄荷各20g，（炙）甘草30g。

入組標準：根據(jù)《中國精神疾病分類及診斷標準》（CCMD-3）診斷標準診斷為單次或反復(fù)抑郁發(fā)作的患者;17分≤基線時的HADE 17項評分<24分;同時參考中華人民共和國中醫(yī)藥行業(yè)標準《中醫(yī)病證診斷療效標準》及參考有關(guān)抑郁癥的文獻，由本課題組中醫(yī)專家制定逍遙散類方《中醫(yī)證候量表》，該量表14項評分≥24分;年齡18-65歲;抑郁癥狀至少1個月;經(jīng)XX醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會同意，所有患者均簽署書面知情同意書。排除標準：雙相障礙抑郁發(fā)作者;伴精神病性癥狀者;HAMD自殺條目評分≥3分者;妊娠期、哺乳期或計劃在試驗期間妊娠期間妊娠的婦女;有癲痛病史者;一年內(nèi)使用過抗抑郁藥物者;篩選前一個月內(nèi)參加過其他藥物臨床試驗者;具有嚴重的不穩(wěn)定的軀體疾病者;一年內(nèi)有符合診斷標準的酒精和藥物濫用或依賴者。

2 基于血漿代謝組學(xué)的逍遙散抗抑郁癥療效與機制研究

血液作為人體代謝的媒介，能提供實時純凈的生物信息，因此，血液代謝組學(xué)研究是可靠的、必不可少的。作為一種高度平衡的生物體系，血液中的物質(zhì)種類、含量相對穩(wěn)定，若種類發(fā)生增減或某種成分的含量發(fā)生異常，可能意味著某個特定的生理病理出現(xiàn)異常，或組織、器官發(fā)生代謝障礙。所以，血液中代謝物的含量檢測在臨床診斷、生理病理等研究中具有非常重要的作用。

治療組：治療期間依從性較好的14例受試者的血漿樣本。

健康對照組：根據(jù)與治療組受試者年齡、性別等相當(dāng)條件選取了14例健康志愿者的血漿樣本，其中女性10人，男性4人，年齡49.6±6.8，HAMD評分20.7±2.1。

治療組受試者要求在治療前及8周治療后分別使用含有肝素鈉的真空采血管采集5ml靜脈血，使用NMR代謝組學(xué)方法完成數(shù)據(jù)采集。

研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者的血漿代謝輪廓在抑郁癥的干擾下發(fā)生了顯著的變化，與健康對照組相比，抑郁癥患者具有較低水平的氨基酸（亮氨酸、異亮氨酸、擷氨酸、丙氨酸、谷氨酸），其他代謝產(chǎn)物（β-羖輕基丁酸、丙酮酸、檸檬酸、肌醉、氧化三甲胺）和較高水平的乳酸、N-乙酞糖蛋白[1]。這些代謝產(chǎn)物參與多種生化過程，表明由于抑郁癥影響引起了相應(yīng)的生化變化[2]。

為確定逍遙散是否對抑郁癥患者代謝輪廓產(chǎn)生了影響，對抑郁癥患者治療前后NMR圖譜進行PLS-DA分析，發(fā)現(xiàn)表抑郁癥患者的血漿代謝輪廓經(jīng)過逍遙散治療發(fā)生了顯著的變化。最終確定一共有11種代謝標志物的濃度發(fā)生了回調(diào)，其中包括纈氨酸、異亮氨酸、丙氨酸、亮氨酸、谷氨酸5種氨基酸和其他代謝產(chǎn)物（β-羖輕基丁酸、丙酮酸、檸檬酸、肌醉、TMAO）顯著增加及乳酸水平顯著下降。

研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，12個內(nèi)源性代謝標志物物受抑郁癥影響發(fā)生了顯著變化，包括氨基酸、有機酸和脂類等，而這些代謝標志物變化同樣引起了相關(guān)聯(lián)的代謝途徑變化，而逍遙散對抑郁狀態(tài)引起的代謝變化起到了很好地調(diào)節(jié)作用[3]。

與健康對照組相比，支鏈氨基酸在患者體內(nèi)濃度明顯降低。而支鏈氨基酸作為氨基酸供體可以快速跨越血腦屏障在腦內(nèi)合成谷氨酸。谷氨酸在抑郁癥患者體內(nèi)顯著降低，其合成的減少可能導(dǎo)致抑郁行為的發(fā)生[4]。因此，支鏈氨基酸和谷氨酸代謝異常是導(dǎo)致抑郁發(fā)生的可能性。

乳酸是葡萄糖在厭氧條件下代謝的最終產(chǎn)物。抑郁癥患者的血漿中乳酸水平增加表明葡萄糖代謝（糖酵解和葡萄糖氧化途徑）受到抑。這種抑制作用可能是與厭氧細胞呼吸相關(guān)的，這是一個能量代謝過程，此時表明代謝能力出現(xiàn)下降。

丙氨酸、丙酮酸和檸檬酸水平在抑郁癥患者體內(nèi)是顯著下降的。據(jù)推測，谷氨酸通過谷氨酸脫氫酶轉(zhuǎn)化成α-酮戊二酸，丙氨酸通過轉(zhuǎn)氨基作用轉(zhuǎn)化為丙酮酸。丙酮酸是糖酵解的最終產(chǎn)物，它可以通過丙酮酸脫氫酶復(fù)合物進一步轉(zhuǎn)化成乙酞輔酶A，進一步進入TCA循環(huán)。另外，抑郁癥患者體內(nèi)肌配降低也導(dǎo)致了能量不足。

酮體是脂肪酸代謝的中間體，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)提供保護作用。β-羖輕基丁酸是一種很重要的酮體，它在抑郁癥患者血漿中濃度的下降表明肝郁狀態(tài)下能量代謝紊亂。

結(jié)論

研究發(fā)現(xiàn)，逍遙散在抗抑郁癥方面具有顯著療效，通過代謝組學(xué)的研究方法發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者的代謝機制受到了干擾抑制，抑郁癥患者血漿內(nèi)的一些內(nèi)源性代謝物產(chǎn)物發(fā)生了異常變化，而在逍遙散干預(yù)下逐漸回調(diào)。

參考文獻：

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