免疫調節藥物治療多發性骨髓瘤發生深靜脈血栓風險的系統評價和Meta分析

鄧桂行 陳敏 鐘海利 張建超

摘 要 目的：系統評價免疫調節藥物（IMiDs）治療多發性骨髓瘤（MM）發生深靜脈血栓（DVT）的風險，為臨床安全用藥提供參考。方法：計算機檢索自建庫起至2018年12月31日PubMed、Web of Science、Cochrane圖書館、中國期刊全文數據庫、萬方數據、中文科技期刊數據庫、www.ClinicalTrials.gov中有關IMiDs治療MM患者發生DVT風險的隨機對照試驗（RCT）。使用Stata 12.0統計軟件對DVT發生率和相對危險度（RR）進行Meta分析，使用GRADE系統對所得證據進行評估分級。結果：共納入11項RCT，合計3 365例患者（其涉及3種藥）。Meta分析結果顯示，使用IMiDs治療MM時DVT的發生率為7.3%[95%CI（4.5%，10.2%）]。與常規化療相比，IMiDs治療MM發生DVT的風險更高[RR=3.57，95%CI（2.42，5.27），P<0.01]。不同治療階段的亞組分析顯示，IMiDs治療誘導階段MM患者后，DVT發生的風險較常規化療方案增加386%[RR=4.86，95%CI（2.85，8.30），P<0.01]，該證據級別為中等;與常規化療方案相比，IMiDs在維持階段[RR=2.40，95%CI（0.70，8.27），P=0.16]和復發階段[RR=2.01，95%CI（0.74，5.46），P=0.17]治療MM患者DVT發生風險無顯著性差異。沙利度胺、來那度胺致DVT發生率分別為11%[95%CI（9%，13%）]、3%[95%CI（2%，4%）]。結論：現有證據表明，IMiDs在MM治療發生DVT的風險較高，臨床用藥需關注。

關鍵詞 免疫調節藥物;多發性骨髓瘤;深靜脈血栓;系統評價;Meta分析

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To evaluate immunomodulatory drugs （IMiDs） in the treatment of deep venous thrombosis （DVT） in patients with multiple myeloma （MM） systematically， and to provide reference for safe drug use in clinic. METHODS： Retrieved and collected randomized controlled trials （RCTs） about the risk of DVT in MM patients treated with IMiDs from PubMed， Web of Science， Cochrane library， CJFD， Wanfang database， VIP， www.ClinicalTrials.gov during database and Dec. 31， 2018. Meta-analysis was conducted for the incidence and relative risk of DVT （RR） by using Stata 12.0 statistical software. Evidence was evaluated and graded by using GRADE system. RESULTS： A total of 11 RCTs were included， involving 3 365 patients （including 3 drugs）. Results of Meta-analysis showed that the incidence of DVT was 7.3% [95%CI （4.5%， 10.2%）] during IMiDs in the treatment of MM. Compared with conventional chemotherapy， IMiDs had a higher risk of DVT in MM patients [RR=3.57，95%CI（2.42，5.27）， P<0.01]. Subgroup analysis in different treatment stage showed that after IMiDs treatment for MM patients at induction stage， the risk of DVT increased by 386% compared with conventional chemotherapy plan [RR=4.86， 95%CI （2.85， 8.30）， P<0.01]， which evidence was moderate. Compared with conventional chemotherapy plan， there was no significant difference in the risk of DVT among MM patients treated with IMiDs at maintenance stage [RR=2.40， 95%CI （0.70， 8.27）， P=0.16] and relapse stage [RR=2.01， 95%CI （0.74， 5.46）， P=0.17]. The incidence of severe DVT caused by thalidomide and lenalidomide were 11% [95%CI （9%， 13%）] and 3% [95%CI （2%， 4%）]. CONCLUSIONS： The current evidence suggests that patients with MM treated with IMiDs are at a high risk of serious DVT， and clinical medication should be cautious.

KEYWORDS? ?Immunomodulatory drug; Multiple myeloma; Deep venous thrombosis; Systematic review; Meta-analysis

多發性骨髓瘤（Multiple myeloma，MM）是以漿細胞異常增殖為特征的血液系統惡性腫瘤。MM屬于第二大血液系統腫瘤，占腫瘤致死病例的2%左右[1]。盡管到目前為止，MM仍然不可治愈并且其10年生存期少于30%，但是其治療方法在近幾十年卻發生了很大變化[2]。在20世紀60年代，美法侖和潑尼松龍的聯合應用是治療MM的標準方案，目前為止該方案仍在使用。20世紀80年代，自體干細胞移植術聯合化療大量應用于MM患者，該方案提高了患者的無進展生存期和總生存期。近年來，免疫調節藥物（Immunomodulatory drugs，IMiDs）被陸續被批準用于MM患者治療。IMids主要是針對MM發病機制中的自身免疫因素，達到抗MM作用。這些新的治療方案毫無疑問拓寬了MM的治療方案。

然而，IMiDs的不良反應如中性粒細胞減少、骨髓抑制、血小板減少、感染、血栓栓塞也不容忽視。深靜脈血栓（Deep venous thrombosis，DVT）是IMiDs在治療MM發生時較為常見的不良反應。但到目前為止，尚未見文獻對IMiDs在治療MM的安全性進行系統評價。因此，本文采用Meta分析方法，對上述問題進行研究，旨在系統評價IMiDs在治療MM時DVT的發生率和相對危險度，并為臨床治療提供建議。本文采用系統綜述和Meta分析優先報告的條目——PRISMA聲明來報告本研究[3]。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發表的隨機對照試驗（RCT）。語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 研究人群是MM患者。診斷標準綜合參考美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）、國際骨髓瘤工作組（IMWG）及我國的指南[1，4-5]。患者年齡、性別不限。

1.1.3 干預措施 研究必須包含IMiDs試驗組和對照組。內容包括試驗組與對照組藥物、隨訪時間、患者人數。試驗組藥物為目前臨床批準使用的3種IMiDs，即沙利度胺、來那度胺和泊馬度胺，其中前2種已在我國批準上市。對照組可為空白對照、安慰組對照、常規化療方案。化療療程、隨訪時間、患者人數不限。

1.1.4 結局指標 ①DVT發生率;②DVT相對危險度。

1.1.5 排除標準 ①非RCT、綜述、病例報告及專家評述型文獻;②重復發表或數據重復的文獻;③研究未能夠提供IMiDs治療MM時發生嚴重DVT的數據的文獻。

1.2 文獻檢索策略

本文以中文關鍵詞“多發性骨髓瘤”“免疫調節藥物”“深靜脈血栓”“沙利度胺”“來那度胺”“泊馬度胺”和英文關鍵詞“Immunomodulatory drug”“Deep venous thrombosis”“Multiple myeloma”“Thalidomide”“Lenalidomide”“Pomalidomide”在PubMed、Web of Science、中國期刊全文數據庫、萬方數據、中文科技期刊數據庫、Cochrane圖書館以及美國國立國國立衛生研究院下屬網站www.ClinicalTrials.gov中來檢索IMiDs治療MM安全性的文獻。本文采取主題詞與自由詞相結合的方式進行全面檢索。檢索時限為自建庫起至2018年12月31日。

1.3 文獻篩選、資料提取及質量評價

由兩名研究者獨立根據納入與排除標準篩選文獻并交叉核對，兩名研究者獨立依據預先準備好的表格進行數據提取第一作者、發表年限、患者平均年齡、治療狀態;干預措施、隨訪時間、患者人數;同時兩名研究者獨立采用改良Jadad 量表[6]進行RCT質量評價，意見不一致時，通過討論解決。改良Jadad 量表包含隨機序列的產生（恰當得2分、不清楚得1分，不恰當得0分）、分配隱藏（恰當得2分、不清楚得1分，不恰當得0分）、盲法（恰當得2分、不清楚得1分，不恰當得0分）、撤出與退出（描述得1分、未描述得0分）等4個條目。總分為7分，1～3分視為低質量研究，4～7分視為高質量研究。本文用敏感性分析評估單個研究對總體結果的影響，用Begg秩相關法檢驗文獻是否存在發表偏倚。同時采取GRADE系統[7]對所得證據進行評估，RCT初始證據級別為高等，但偏倚風險、不精確性、不穩定性、間接性和發表偏倚等因素的存在可使其證據級別降為中等、低等、甚至極低等。

1.4 統計學方法

本文采用Stata 12.0統計軟件進行Meta分析。DVT采用相對危險度（Relative risk，RR）表示，并計算95%置信區間（Confidence intervals，CI）。采用q檢驗和I 2統計量分析納入研究異質性。若P<0.1或I 2>50%說明存在較大的異質性，則需分析異質性的來源，如為臨床、方法學異質性則去除異質性，如異質性仍存在或為統計學異質性，則采用隨機效應模型分析;反之，則采用固定效應模型。本文根據藥物治療的時段（誘導階段、維持階段、復發階段）以及試驗組藥物的干預措施（沙利度胺、來那度胺、泊馬度胺）進行亞組分析。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 納入文獻與質量評價

共查到相關文獻9 456篇，經閱讀題目、摘要排除? ?8 986篇。主要是基礎研究、綜述、回顧性研究、觀察性研究、非RCT，對篩選出的470篇文獻，獲取全文后進行進一步評估，排除重復研究、無法獲取嚴重DVT數據的研究459篇，最終納入11篇（項）RCT[8-18]。文獻的篩選過程見圖1。11項研究全部為英文文獻，共納入3 365例患者，其中2期試驗2項[8，16]，3期試驗9項[9-15，17-18];誘導階段6項[8-13]，維持階段4項[9，14-16]，復發階段2項[17-18]，其中一項包含誘導和維持2個階段[9];患者平均年齡55～79歲，隨訪周期為9～45月。納入文獻基本特征見表1。

2.2 納入研究質量評價結果

11項RCT研究[8-18]中均提到了隨機分配，3項研究[13，15-16]未詳細描述分配隱藏方法;4項研究[10，14，17-18]均采取了雙盲法，1項研究[9]未詳細描述盲法，6項研究[8，11-13，15-16]未施盲;11項研究[8-18]均有描述退出與失訪狀況。納入研究的Jadad評分見表2。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 嚴重DVT發生率 11項研究[8-18]報道，使用IMiDs治療的1 688例MM患者中共發生119例嚴重DVT（其中文獻[15-16]報道患者未發生DVT）。各研究間有統計學異質性（I 2=84.6%，P<0.01），采用隨機效應模型合并效應量進行Meta分析，結果顯示，試驗組患者嚴重DVT發生率為7.3%[95%CI（4.5%，10.2%）]。根據干預時間的不同進行亞組分析，結果顯示誘導階段[8-13]、維持階段[9，14-16]和復發階段[17-18]，試驗組患者嚴重DVT發生率分別為9.7%[95%CI（6.5%，12.9%）]、1.8%[95%CI（0.5%，3.1%）]、7.7%[95%CI（0，15.4%）]。由于試驗組干預措施主要為沙利度胺、來那度胺，根據試驗組干預措施，對這兩個藥物進行亞組分析。試驗組患者中沙利度胺[8，10-13，16]、來那度胺[9，14-15，17-18]嚴重DVT發生率分別為11%[95%CI（9%，13%）]、3%[95%CI（2%，4%）]。

2.3.2 RR 11項研究[8-18]中使用IMiDs治療的1 688例MM患者中，共發生119例嚴重DVT;使用常規化療方案治療的1 677例MM患者中，共發生30例嚴重DVT。各研究間無統計學異質性（P=0.536，I 2=0）。采用固定效應模型合并效應量進行Meta分析，結果顯示，與常規化療組相比，IMiDs治療組發生嚴重DVT風險顯著增加[RR=3.57，95%CI（2.42，5.27），P<0.01]（圖2A）。根據干預時間的不同進行亞組分析，結果顯示與常規化療相比，IMiDs在誘導階段[8-13]、維持階段[9，14-16]和復發性階段[17-18]的RR分別為4.86 [95%CI（2.85，8.30），P<0.01]（圖2B）、2.40[95%CI（0.70，8.27），P=0.16]（圖2C）、2.01[95%CI（0.74，5.46），P=0.17]（圖2D）。由于試驗組干預措施主要為沙利度胺、來那度胺。根據試驗組干預措施，對沙利度胺、來那度胺進行亞組分析。結果顯示，試驗組患者中沙利度胺[8，10-13，16]、來那度胺[9，14-15，17-18]治療MM發生嚴重DVT的風險顯著增加，RR分別為3.72[95%CI（2.31，6.00），P<0.01]、3.28[95%CI（1.67，6.43），P<0.01]，詳見圖3。

2.4 敏感性分析

以相對危險度為指標，依次剔除研究，結果顯示未見任一研究對整體結果有顯著影響，詳見圖4。

2.5 發表偏倚

以DVT發生率為指標進行偏倚分析，經Begg秩相關法檢驗P=0.494，以DVT發生率為指標繪制倒漏斗圖，詳見圖5。2項研究[15-16]中沒有患者發生DVT。圖5散點基本對稱均分布于漏斗圖內，且P>0.05提示本研究存在發表偏倚的可能性較小。

2.6 GRADE證據質量評價

本文使用GRADE方法對本研究的證據進行分級，結果見表3。如表3所示，由于偏倚風險的存在，IMiDs治療MM發生DVT風險的總體證據（由于指6篇研究未使用盲法，1篇研究未詳細描述盲法，3篇研究未詳細描述分配隱藏方法使其偏倚風險為嚴重）、誘導階段證據（由于指4篇研究未使用盲法，1篇研究未詳細描述盲法，1篇研究未詳細描述實施分配隱藏的方法使其偏倚風險為嚴重）級別為中等。在維持治療階段，偏倚風險（2篇研究未使用盲法，1篇研究未詳細描述盲法，1篇研究未詳細描述實施分配隱藏的方法）和結果不精確性（95%CI跨越了無效線和明顯有害線）導致其證據級別為低等。在復發性治療階段，異質性較大和結果不精確性（95%CI跨越了無效線和明顯有害線）使IMiDs治療MM發生DVT風險的證據級別為低等。

3 討論

DVT是IMiDs治療MM發生的較常見不良反應，其機制至今未明確，其可能與凝血系統激活、纖溶功能障礙、血流停滯及炎性細胞因子增加等有關[19]。本研究表明，與常規化療方案相比，MM患者，尤其是處于誘導治療階段的患者使用IMiDs治療后發生嚴重DVT的風險較高。

本研究也有一些不容忽視的局限性：一是雖然本文盡最大努力減小報告偏倚，但是一些數據仍然丟失;二是所有納入的研究均將DVT作為次要結局，這就增加了選擇性報告的偏倚風險;三是沒有納入中文文獻，期待國內學者后續行相關研究;四是報告IMiDs治療維持階段和復發階段MM患者DVT風險的原始研究較少，導致結論可靠性降低;五是入組患者年齡和隨訪周期有較大差異性，這可能導致異質性發生。

綜上所述，現有證據表明，使用IMiDs能夠增加MM患者發生嚴重DVT的風險，建議臨床醫師、藥師在使用IMiDs治療MM時應關注DVT風險，必要時采取預防措施。

參考文獻

[ 1 ] VINCENT RAJKUMAR S. Multiple myeloma：2014 update on diagnosis，risk-stratification，and management[J]. Am J Hematol，2014，89（10）：999-1009.

[ 2 ] XIAO R，MILLER JA，MARGETIS K，et al. Predicting the progression ofvertebral fractures in patients with multiple myeloma[J]. Spine J，2016，16（4）：510-515.

[ 3 ] MOHER D，LIBERATI A，TETZLAFF J，et al. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses：the PRISMA statement[J]. BMJ，2009.DOI：http：//doi.org/10136/bnj62535.

[ 4 ] RAJKUMAR SV，DIMOPOULOS MA，PALUMBO A， et al. International myeloma working group updated criteria for the diagnosis of multiplemyeloma[J]. Lancet Oneol，2014，15（12）：e538-e548.

[ 5 ] 中國醫師協會血液科醫師分會，中華醫學會血液學分會，中國醫師協會多發性骨髓瘤專業委員會.中國多發性骨髓瘤診治指南（2015年修訂）[J].中華內科雜志，2015，54（12）：1066-1070.

[ 6 ] CLARK HD，WELLS GA，HU?T C，et al. Assessing the quality of randomized trials：reliability of the jadad scale [J]. Control Clin Trials，1999，20（5）：448-452.

[ 7 ] CALDWELL DM，ADES AE，DIAS，et al. A threshold an- alysis assessed the credibility of conclusions from network meta-analysis[J]. J Clin Epidemiol，2016.DOI：10. 1016/j.jclinepi.2016.07.003.

[ 8 ] SACCHI S，MARCHESELLI R，LAZZARO A，et al. A randomized trial with melphalan and prednisone versus melphalan and prednisone plus thalidomide in newly diagnosed multiple myeloma patients not eligible for autologous stem cell transplant[J]. Leuk Lymphoma，2011，52（10）：1942-1948.

[ 9 ] PALUMBO A，HAJEK R，DELFORGE M，et al. Continuous lenalidomide treatment for newly diagnosed multiple myeloma[J]. N Engl J Med，2012，366（19）：1759-1769.

[10] RAJKUMAR SV，ROSI?OL L，HUSSEIN M，et al. Multicenter，randomized，double-blind，placebo-controlled study of thalidomide plus dexamethasone compared with dexamethasone as initial therapy for newly diagnosed multiple myeloma[J]. J Clin Oncol，2008，26（13）：2171- 2177.

[11] PALUMBO A，BRINGHEN S，CARAVITA T，et al. Oral melphalan and prednisone chemotherapy plus thalidomide compared with melphalan and prednisone alone in elderly patients with multiple myeloma：randomized controlled trial[J]. Lancet，2006，367（9513）：825-831.

[12] RAJKUMAR SV，BLOOD E，VESOLE D，et al. Phase Ⅲ clinical trial of thalidomide plus dexamethasone compared with dexamethasone alone in newly diagnosed multiple myeloma：a clinical trial coordinated by the eastern cooperative oncology group[J]. J Clin Oncol，2006，24（3）：431-436.

[13] LUDWIG H，HAJEK R，TóTHOVá E，et al. Thalidomide-dexamethasone compared with melphalan-prednisolone in elderly patients with multiple myeloma[J]. Blood，2009，113（15）：3435-3442.

[14] ATTAL M，LAUWERS-CANCES V，MARIT G，et al. Lenalidomide maintenance after stem-cell transplantation for multiple myeloma[J]. N Engl J Med，2012，366（19）：1782-1791.

[15] MATEOS MV，HERNáNDEZ MT，GIRALDO P，et al. Lenalidomide plus dexamethasone for high-risk smoldering multiple myeloma[J]. N Engl J Med，2013，369（5）：438-447.

[16] OFFIDANI M，CORVATTA L，POLLONI C，et al. Thalidomide-dexamethasone versus interferon-alpha-dexamethasone as maintenance treatment after ThaDD induction for multiple myeloma：a prospective，multicentre，randomised study[J]. Br J Haematol，2009，144（5）：653-659.

[17] WEBER DM，CHEN C，NIESVIZKY R，et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed multiple myeloma in North America[J]. N Engl J Med，2007，357（21）：2133-2142.

[18] DIMOPOULOS M，SPENCER A，ATTAL M，et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma[J]. N Engl J Med，2007，357（21）：2123-2132.

[19] CESARMAN-MAUS G，BRAGGIO E，FONSECA R. Thrombosis in multiple myeloma （MM）[J]. Hematology，2012，17（Suppl 1）：S177-S178.

（收稿日期：2019-05-06 修回日期：2019-08-08）

（編輯：劉明偉）