ABCB1基因多態性與腎移植患者圍手術期服用他克莫司相關不良反應的相關性

謝培華 蔡宜朋 陳泉金 宋洪濤

·

摘 要 目的：探討腺苷三磷酸（ATP）結合盒轉運體B1（ABCB1）基因多態性與腎移植患者圍手術期服用他克莫司相關不良反應的相關性。方法：選取2014年11月-2018年3月于我院行腎移植術且術后服用他克莫司的患者170例，檢測其ABCB1 C1236T（rs1128503）、ABCB1 G2677T/A（rs2032582）和ABCB1 C3435T（rs1045642）基因型。采用χ2檢驗比較不同基因型患者間他克莫司相關不良反應的發生率，相關不良反應包括消化道反應、肺部感染、腎功能異常、肝功能異常、血糖升高、血脂升高、白細胞降低。采用Logistic回歸模型進行單位點危險度分析。應用PHASE軟件分析患者上述基因的主要單倍型，并分析其主要單倍型與他克莫司相關不良反應的相關性。結果：170例患者中，ABCB1 C1236T（rs1128503）檢測結果顯示CC型21例（占12.3%）、CT型78例（占45.9%）、TT型71例（占41.8%）;ABCB1 G2677T/A（rs2032582）檢測結果顯示GG型25例（占14.7%）、GA+GT型95例（占55.9%）、AA+AT+TT型50例（占29.4%）;ABCB1 C3435T（rs1045642）檢測結果顯示CC型57例（占33.5%）、CT型82例（占48.2%）、TT型31例（占18.3%）。不同ABCB1基因型患者間消化道反應、肺部感染、腎功能異常、血糖升高、血脂升高、白細胞降低的發生率差異均無統計學意義（P>0.05），但ABCB1 C1236T（rs1128503）及ABCB1 C3435T（rs1045642）不同基因型患者間肝功能異常的發生率差異有統計學意義（P<0.05），ABCB1 G2677T/A（rs2032582）不同基因型患者間肝功能異常的發生率差異雖無統計學意義（P=0.069），但P<0.1。Logistic回歸分析顯示，ABCB1 C1236T（rs1128503）CC型[OR=4.959，95%CI（1.700，14.468），P=0.003]、ABCB1 G2677T/A（rs2032582）GG型[OR=3.500，95%CI（1.164，10.524），P=0.026]以及ABCB1 C3435T（rs1045642）CC型[OR=3.033，95%CI（1.012，9.095），P=0.048]均為他克莫司致相關肝功能異常的風險因子。ABCB1 CGC單倍型為主要單倍型，其攜帶與否與他克莫司相關肝功能異常的發生率差異存在統計學意義（P=0.002），且是他克莫司相關肝功能異常的風險因子[OR=3.173，95%CI（1.512，6.656），P=0.002]。結論：攜帶ABCB1 CGC單倍型的腎移植患者圍手術期服用他克莫司出現肝功能異常的可能性較大。

關鍵詞 ABCB1基因多態性;他克莫司;不良反應;肝功能異常;腎移植

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To investigate the relationship between ATP-binding cassette subfamily B member 1 （ABCB1） polymorphism and tacrolimus-related adverse drug reactions in renal transplant patients during perioperative period. METHODS： Totally 170 patients who underwent renal transplantation from Nov. 2014 to Mar. 2018 in our hospital as well as were tested for their ABCB1 C1236T （rs1128503）， ABCB1 G2677T/A （rs2032582） and ABCB1 C3435T （rs1045642） genotype were selected in this study. χ2 test was used to compare the incidence of tacrolimus-related ADR among patients with different genotypes. The related adverse reactions included digestive tract reaction， pulmonary infection， renal dysfunction， abnormal liver function， elevated blood sugar， elevated blood lipid and decreased white blood cells. Logistic regression model was used to analyze the unit point risk. The main haplotypes of the above genes were analyzed by PHASE software， and their correlation with tacrolimus-induced ADR was analyzed. RESULTS： Among 170 patients， 21 cases （12.3%） of CC type， 78 cases （45.9%） of CT type and 71 cases （41.8%） of TT type were detected by ABCB1 C1236T （rs1128503）. ABCB1 G2677T/A （rs2032582） test showed that 25 cases （14.7%） were GG type， 95 cases （55.9%） were GA+GT type and 50 cases （29.4%） were AA+AT+TT type. ABCB1 C3435T （rs1045642） test showed that 57 cases （33.5%） were CC type， 82 cases （48.2%） were CT type and 31 cases （18.3%） were TT type. There was no significant difference in the incidence of digestive tract reaction， pulmonary infection， renal dysfunction， elevated blood sugar， elevated blood lipid and decreased white blood cells among patients with different ABCB1 genotypes （P>0.05）. However， there was significant difference in the incidence of abnormal liver function between ABCB1 C1236T （rs1128503） and ABCB1 C3435T （rs1045642） genotypes （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of abnormal liver function among ABCB1 G2677T/A （rs2032582） genotypes （P=0.069）， but P was lower than 0.1. Logistic regression analysis showed that ABCB1 C1236T （rs1128503） CC genotype [OR=4.959， 95%CI （1.700， 14.468）， P=0.003]， ABCB1 G2677T/A （rs2032582） GG genotype [OR=3.500， 95%CI （1.164， 10.524）， P=0.026] and ABCB1 C3435T （rs1045642） CC genotype [OR=3.033， 95%CI （1.012， 9.095）， P=0.048] were risk factors for tacrolimus-related abnormal liver function. ABCB1 CGC haplotype was the main haplotype. There was significant difference in the incidence of abnormal liver function caused by tacrolimus between ABCB1 CGC haplotype and non-ABCB1 CGC haplotype （P=0.002）， and it was also a risk factor for tacrolimus-related liver dysfunction [OR=3.173， 95%CI（1.512， 6.656）， P=0.002]. CONCLUSIONS： The abnormal liver function of ABCB1 CGC haplotype kidney transplantation patients is more likely to occur when tacrolimus is administered during the perioperative period.

KEYWORDS? ?ABCB1 gene polymorphism; Tacrolimus; Adverse drug reactions; Abnormal liver function; Renal transplant

他克莫司（Tacrolimus，FK506）作為一種鈣調磷酸酶抑制劑（Calcineurin inhibitor，CNI），是在器官移植術后應用最為廣泛的CNI之一[1]。但他克莫司治療窗窄且個體差異大，臨床應用中雖已根據患者血藥濃度調整給藥劑量，但患者用藥后仍可能出現消化道反應、感染、肝毒性、腎毒性、血糖升高、血脂升高以及白細胞減少等他克莫司相關不良反應，從而影響外來器官等移植物的長期存活率[2]。因此，如果能找到方法以預測他克莫司相關不良反應的發生，從而進行有效預防，則可顯著提高患者的生存質量及移植物的長期存活率。有研究表明，編碼P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）的ABCB1基因多態性曾被證實能夠顯著影響多種他克莫司相關不良反應的發生率[2-4]，因此，本研究擬在腎移植患者中開展回顧性分析，探究ABCB1 C1236T（rs1128503）、ABCB1 G2677T/A（rs2032582）及ABCB1 C3435T（rs1045642）基因多態性與腎移植患者圍手術期服用他克莫司相關不良反應的相關性，以期為他克莫司的臨床合理應用提供參考。

1 資料來源

1.1 研究對象

選取2014年11月-2018年3月于福州總醫院行腎移植術的患者。納入標準：（1）患者年齡≥18歲;（2）首次移植;（3）術后應用包括他克莫司在內的三聯免疫抑制方案;（4）患者出現的不良反應與他克莫司的相關性評價結果為“可能”或“很可能”。排除標準：（1）入院前患有慢性乙肝、丙肝等肝疾病的患者或各項肝功能指標異常的患者;（2）給藥前兩周內服用過細胞色素P450（Cytochrom P450，CYP）3A酶誘導劑或抑制劑的患者;（3）因各種原因聯用過除五酯膠囊外其他明確能夠影響他克莫司血藥濃度的藥物的患者;（4）因各種原因停用他克莫司、換用環孢素A（CsA）或未嚴格按照試驗設計給藥方案用藥的患者;（5）臨床資料缺失或失訪的患者。

1.2 給藥方案

所有入組患者腎移植術后均應用三聯免疫抑制方案：他克莫司+嗎替麥考酚酯/麥考酚鈉+糖皮質激素，患者他克莫司維持濃度控制在5～15 ng/mL之間，具體用藥方案如下：（1）他克莫司膠囊：標準化給藥0.08～0.12? mg/（kg·d），2次/d，術后第1天開始口服，服藥3 d開始監測血藥濃度，之后根據血藥濃度監測結果調整給藥劑量，要求患者他克莫司維持血藥濃度控制在5～15 ng/mL之間;（2）嗎替麥考酚酯片：0.5～2 g/d，2次/d，術后第1天開始口服;（3）麥考酚鈉腸溶片：360～1 440 mg/d，2次/d，術后第1天開始口服;（4）糖皮質激素：術中靜脈注射注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉，用量不超過1 000 mg;術后1～3 d，靜脈注射注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉200～500 mg/d沖擊治療;術后4～30 d口服醋酸潑尼松片20～50 mg/d;術后2～3個月口服醋酸潑尼松片10～20 mg/d。

1.3 臨床資料記錄

查閱患者住院病歷，記錄如下資料：人口學資料（年齡、性別、身高及體質量）;入院、出院時實驗室檢查指標（主要包括白細胞計數、粒細胞百分比、淋巴細胞百分比、血小板計數、紅細胞計數、血紅蛋白、紅細胞比容、白蛋白、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、總膽固醇、三酰甘油、總膽紅素、丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶、肌酐、血糖）;他克莫司初始給藥劑量;術后住院期間他克莫司相關不良反應發生情況。他克莫司相關不良反應評價標準[5]見表1。

2 方法與結果

2.1 統計學方法

數據用x±s或%（例）表示，統計分析使用SPSS 22.0軟件。以他克莫司相關不良反應發生率為主要評價指標。定量資料間比較，首先進行正態分布和方差齊性檢驗。應用獨立樣本t檢驗或單因素方差分析（滿足方差齊性與正態分布），Mann-Whitney U檢驗或Kruskal-Wallis H檢驗（不滿足方差齊性與正態分布）比較不同基因型患者間的差異。定性資料采用χ2檢驗，應用多項Logistic回歸模型對χ2檢驗中P<0.1的他克莫司相關不良反應進行單位點危險度分析，以比值比（Odds ratio，OR）和95%置信區間（Confidence interval，CI）表示不同ABCB1基因多態性患者發生他克莫司相關不良反應的相對危險度。

2.2 基因型檢測分析結果

本研究入選患者170例，采用離心柱型全血DNA快速提取試劑盒提取全血樣本中的DNA，應用Sequenom MassARRAY? SNP（Single nucleotide polymorphisms）檢測系統對患者ABCB1 C1236T（rs1128503）、ABCB1 G2677T/A（rs2032582）及ABCB1 C3435T（rs1045642）基因型進行鑒定分型。計算入選患者各基因型頻率和等位基因頻率，并對各基因型分布進行哈迪-溫伯格平衡定律（Hardy-Weinberg equilibrium，HWE）遺傳平衡吻合度計算，當P>0.05時認為該基因型分布符合HWE遺傳平衡定律。結果發現，入選患者的ABCB1 C1236T（rs1128503）、ABCB1 G2677T/A（rs2032582）及ABCB1 C3435T（rs1045642）基因型分布均符合HWE遺傳平衡定律（P>0.05）。入組患者的基因分型結果見表2。

2.3 患者臨床資料比較

170例患者中，男性124例，女性46例。不同基因型患者間男女比例、年齡、身高、體質量、體表面積差異均無統計學意義（P>0.05），且入院時血肌酐、丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶、總膽紅素、紅細胞計數、血紅蛋白、紅細胞比容、血小板計數、白細胞計數、粒細胞百分比、淋巴細胞百分比、白蛋白、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、總膽固醇、三酰甘油、肌肝、血糖以及他克莫司初始劑量差異均無統計學意義（P>0.05）。

2.4 ABCB1基因多態性與他克莫司相關不良反應的相關性

將170例患者根據ABCB1基因多態性進行分組，以χ2檢驗比較不同基因型患者間他克莫司相關不良反應的發生率。結果表明，ABCB1 C1236T（rs1128503）、ABCB1 G2677T/A（rs2032582）及ABCB1 C3435T（rs1045642）不同基因型腎移植患者間圍手術期服用他克莫司相關消化道反應、肺部感染、腎功能異常、血糖升高、血脂升高、白細胞減少的發生率差異均無統計學意義（P>0.05）。但ABCB1 C1236T（rs1128503）、ABCB1 C3435T（rs1045642）不同基因型患者間他克莫司相關肝功能異常的發生率差異有統計學意義（P<0.05）;ABCB1 G2677T/A（rs2032582）不同基因型患者間他克莫司相關肝功能異常的發生率差異無統計學意義，P=0.069<0.1。不同ABCB1基因型患者間他克莫司相關不良反應的發生情況見表3。

2.5 ABCB1基因多態性與他克莫司相關肝功能異常的相關性

采用Logistic回歸模型對ABCB1 C1236T（rs1128503）、ABCB1 G2677T/A（rs2032582）及ABCB1 C3435T（rs1045642）3個位點與他克莫司相關肝功能異常進行單位點危險度分析。結果發現，ABCB1 C1236T（rs1128503）CC型[OR=4.959，95%CI（1.700，14.468），P=0.003]、ABCB1 G2677T/A（rs2032582）GG型[OR=3.500，95%CI（1.164，10.524），P=0.026]以及ABCB1 C3435T（rs1045642）CC型[OR=3.033，95%CI（1.012，9.095），P=0.048]均為他克莫司相關肝功能異常的風險因子。不同ABCB1基因型患者與他克莫司相關肝功能異常發生風險的Logistic回歸分析結果見表4。

2.6 ABCB1單倍型與他克莫司相關肝功能異常的相關性

2.6.1 連鎖不平衡（Linkage disequilibrium，LD）狀態分析 采用在線軟件SHEsis（網址為http：//analysis.bio-x.cn/myAnalysis.php）分析ABCB1 C1236T（rs1128503）、ABCB1 G2677T/A（rs2032582）及ABCB1 C3435T（rs1045642）3個位點間LD狀況，若Lewontin系數D’不為0且相關系數R2>0.33表明位點間具有較強的LD。結果發現，ABCB1 C3435T（rs1045642）與ABCB1 G2677T/A（rs2032582）之間存在明確的LD現象（D’=0.94，R2=0.60）。ABCB1 C1236T（rs1128503）與ABCB1 C3435T（rs1045642）之間及ABCB1 C1236T（rs1128503）與ABCB1 G2677T/A（rs2032582）之間R2雖<0.33，但D’較大（分別為D’=0.81，R2=0.26及D’=0.64，R2=0.21），同樣存在一定的LD現象。

2.6.2 單倍型分析 結合“2.6.1”項下結果和文獻資料[6-7]，應用PHASE軟件對ABCB1 C1236T（rs1128503）、ABCB1 G2677T/A（rs2032582）及ABCB1 C3435T（rs1045642）3個位點進行單倍型分析。結果發現，ABCB1 CGC單倍型為主要單倍型。

2.6.3 ABCB1 CGC單倍型與他克莫司相關肝功能異常的相關性分析 根據ABCB1 CGC單倍型攜帶與否將170例患者進行分組，采用χ2檢驗和Logistic回歸模型分析ABCB1 CGC單倍型與他克莫司相關肝功能異常的相關性。結果發現，ABCB1 CGC單倍型攜帶者與非攜帶者間他克莫司相關肝功能異常的發生率差異存在統計學意義（P=0.002）;ABCB1 CGC單倍型是他克莫司相關肝功能異常的危險因素[OR=3.173，95%CI（1.512，6.656），P=0.002]。ABCB1 CGC單倍型患者與他克莫司相關肝功能異常發生風險的χ2檢驗結果見表5，Logistic回歸分析結果見表6。

3 討論

本研究在170例腎移植患者中開展了回顧性分析后發現，ABCB1基因多態性與腎移植患者圍手術期服用他克莫司相關的消化道反應、肺部感染、腎功能異常、血糖升高、血脂升高以及白細胞減少均無顯著相關。而在圍手術期發生的他克莫司相關肝功能異常方面，ABCB1 C1236T（rs1128503）及ABCB1 C3435T（rs1045642）野生純合（CC）型患者的發生風險均顯著高于突變（CT、TT）型患者（P<0.05），ABCB1 G2677T/A（rs2032582）野生純合（GG）型患者的發生風險同樣高于突變（GA+GT、AA+AT+TT）型患者，其差異雖無統計學意義（P=0.069），但結合其他兩個位點的情況，仍可認為ABCB1基因多態性與他克莫司相關的肝功能異常存在顯著的相關性。此后的Logistic回歸分析則進一步證實，ABCB1 C1236T（rs1128503）、ABCB1 G2677T/A（rs2032582）及ABCB1 C3435T（rs1045642）野生純合型均為腎移植患者圍手術期發生他克莫司相關肝功能異常的危險因子。考慮到本研究發現的風險因子皆為野生型等位基因，且ABCB1 C1236T（rs1128503）、ABCB1 G2677T/A（rs2032582）及ABCB1 C3435T（rs1045642）3個位點間存在一定的LD現象，因此筆者將3個位點進行連鎖，分析找出了主要單倍型為 ABCB1 CGC單倍型，再根據患者是否攜帶ABCB1 CGC單倍型進行分組后發現，ABCB1 CGC單倍型同樣為他克莫司相關肝功能異常的危險因子，進一步驗證了上述發現。

ABCB1 C1236T（rs1128503）、ABCB1 G2677T/A（rs2032582）以及ABCB1 C3435T（rs1045642）基因多態性是ABCB1已被發現的70個位點中被研究最為廣泛的3個位點[8]。因此，本研究納入了以上3個位點進行著重分析，結果雖未能證實ABCB1基因多態性與他克莫司相關的其他不良反應存在顯著相關，但證實了其與他克莫司相關肝功能異常之間的相關性，這是此前的研究鮮有報道的。因為他克莫司以往被認為很少導致肝損害，甚至部分研究表明其具有一定的護肝作用[9]。但由于他克莫司主要通過CYP3A酶代謝，再則腎移植患者合并用藥多而復雜，當他克莫司與其他肝毒性藥物合用時很可能加重其肝毒性，因此發生他克莫司相關肝功能異常的腎移植患者在臨床中并不少見。分布于人體肝中的藥物轉運體P-gp可劑量依賴性地將各種藥物或毒素由細胞膜內轉運至細胞膜外，是肝解毒功能的關鍵因素之一。多數研究認為ABCB1 C1236T（rs1128503）[7，10-11]、ABCB1 G2677T/A（rs2032582）[7，12-14]及ABCB1 C3435T（rs1045642）[15-17]突變將降低其表達產物P-gp的活性，從而提高他克莫司的血藥濃度。ABCB1 TTT單倍型攜帶者與CGC單倍型攜帶者患者相比，P-gp活性降低約80%～100%[18]。而P-gp能夠阻止潛在毒素吸收，促進其排泄，因此其活性的降低往往導致藥物毒性增加[19]，但本研究得出的結論卻恰恰相反，P-gp活性更高的ABCB1 CGC單倍型攜帶者卻表現出了更高的他克莫司相關肝功能異常發生風險。并且也有多名學者在非核苷類逆轉錄酶抑制劑奈韋拉平中也發現了極為類似的現象[20-22]，他們的研究均表明P-gp活性更高的ABCB1 C3435T（rs1045642）野生（CC）型的患者應用奈韋拉平后出現肝毒性的風險更高。

綜上所述，攜帶ABCB1 CGC單倍型的腎移植患者，圍手術期服用他克莫司出現肝功能異常的可能性較大。但本研究為回顧性研究，且部分基因型患者樣本量有限，ABCB1基因多態性與腎移植患者圍手術期服用他克莫司相關不良反應的關系還需在樣本量更大的前瞻性隨機對照研究中進一步證明，其具體機制也有待進一步明確。

參考文獻

[ 1 ] 蔡宜朋，陳泉金，謝培華，等.影響他克莫司血藥濃度的基因多態性的研究進展[J].中國藥房，2016，27（26）：3741- 3744.

[ 2 ] ROCCO CV，CALVIN JM，SHIRLEY C，et al. Association of extrarenal adverse effects of posttransplant immunosuppression with sex and ABCB1 haplotypes[J]. Medicine （Baltimore），2015.DOI：10.1097/MD.00000000000- 01315.

[ 3 ] SáNCHEZ-LáZARO I，HERRERO MJ，JORDáN-DE LUNA C，et al. Association of SNPs with the efficacy and safety of immunosuppressant therapy after heart transplantation[J]. Pharmacogenomics，2015，16（9）：971-979.

[ 4 ] SHILBAYEH S. The impact of genetic polymorphisms on time required to attain the target tacrolimus levels and subsequent pharmacodynamic outcomes in pediatric kidney transplant patients[J]. Saudi J Kidney Dis Transpl，2014，25（2）：266-277.

[ 5 ] MEANEY CJ，ARABI Z，VENUTO RC，et al. Validity and reliability of a novel immunosuppressive adverse effects scoring system in renal transplant recipients[J]. BMC Nephrol，2014.DOI：10.1186/1471-2369-15-88.

[ 6 ] KRAVLJACA M，PEROVIC V，PRAVICA V，et al. The importance of MDR1 gene polymorphisms for tacrolimus dosage[J]. Eur J Pharm Sci，2016.DOI：10.1016/j.ejps. 2015.12.020.

[ 7 ] CUSINATO DA，LACCHINI R，ROMAO EA，et al. Relationship of CYP3A5 genotype and ABCB1 diplotype to tacrolimus disposition in Brazilian kidney transplant patients[J]. Br J Clin Pharmacol，2014，78（2）：364-372.

[ 8 ] KNOPS N，LEVTCHENKO E，VAN DEN HEUVEL B， et al. From gut to kidney：transporting and metabolizing calcineurin-inhibitors in solid organ transplantation[J]. Int J Pharm，2013，452（1/2）：14-35.

[ 9 ] KATO T，SATO Y，KUROSAKI I，et al. FK506 may reduce early liver injury following living related liver transplantation[J]. Hepatogastroenterology，2006，53（70）：580-583.

[10] YANG TH，CHEN YK，XUE F，et al. Influence of CYP3A5 genotypes on tacrolimus dose requirement：age and its pharmacological interaction with ABCB1 genetics in the Chinese paediatric liver transplantation[J]. Int J Clin Pract，2015，69（183）：53-62.

[11] MENDES J，MARTINHO A，SIMOES O，et al. Genetic polymorphisms in CYP3A5 and MDR1 genes and their correlations with plasma levels of tacrolimus and cyclosporine in renal transplant recipients[J]. Transplant Proc，2009，41（3）：840-842.

[12] THISHYA K，VATTAM KK，NAUSHAD SM，et al. Artificial neural network model for predicting the bioavailability of tacrolimus in patients with renal transplantation[J]. PLoS One，2018，13（4）：e0191921.

[13] KIM IW，MOON YJ，JI E，et al. Clinical and genetic factors affecting tacrolimus trough levels and drug-related outcomes in Korean kidney transplant recipients[J]. Eur J Clin Pharmacol，2012，68（5）：657-669.

[14] SODA M，FUJITANI M，MICHIUCHI R，et al. Association between tacrolimus pharmacokinetics and cytochrome P450 3A5 and multidrug resistance protein 1 exon 21 polymorphisms[J]. Transplant Proc，2017，49（6）：1492-1498.

[15] NAITO T，MINO Y，AOKI Y，et al. ABCB1 genetic variant and its associated tacrolimus pharmacokinetics affect renal function in patients with rheumatoid arthritis[J]. Clin Chim Acta，2015，445（5）：79-84.

[16] ZHANG X，WANG Z，FAN J，et al. Impact of interleukin-10 gene polymorphisms on tacrolimus dosing requirements in Chinese liver transplant patients during the early posttransplantation period[J]. Eur J Clin Pharmacol，2011，67（8）：803-813.

[17] CHAKKERA HA，CHANG YH，BODNER JK，et al. Genetic differences in Native Americans and tacrolimus dosing after kidney transplantation[J]. Transplant Proc，2013，45（1）：137-141.

[18] HODGES LM，MARKOVA SM，CHINN LW，et al. Very important pharmacogene summary：ABCB1 （MDR1，P- glycoprotein）[J]. Pharma-cogenet Genom，2011，21（3）：152-161.

[19] MARZOLINI C，PAUS E，BUCLIN T，et al. Polymorphi- sms in human MDR1 （P-glycoprotein）：recent advances and clinical relevance[J]. Clin Pharmacol Ther，2004，75（1）：13-33.

[20] HAAS DW，BARTLETT JA，ANDERSEN JW，et al. Ph- armacogenetics of nevirapine-associated hepatotoxicity：an adult AIDS clinical trials group collaboration[J]. Clin Infect Dis，2006，43（6）：783-786.

[21] RITCHIE MD，HAAS DW，MOTSINGER AA，et al.Drug transporter and metabolizing enzyme gene variants and nonnucleoside reverse-transcriptase inhibitor hepatotoxicity[J]. Clin Infect Dis，2006，43（6）：779-782.

[22] CICCACCI C，BORGIANI P，CEFFA S，et al. Nevirapine-induced hepatotoxicity and pharmacogenetics：a retrospective study in a population from Mozambique[J]. Pharmacogenomics，2010，11（1）：23-31.

（收稿日期：2019-03-12 修回日期：2019-06-06）

（編輯：鄒麗娟）