健脾生血片治療肝硬化脾功能亢進臨床研究

劉黎明 馮雨薇 趙康 戴丹 胡東輝

摘要? 目的：分析健脾生血片治療肝硬化脾功能亢進臨床療效。方法：選取2013年1月至2016年10月湖北省第三人民醫院中西醫結合肝病科門診及病房收治的肝硬化伴脾功能亢進患者160例，隨機分為對照組和觀察組，每組80例。對照組采用常規護肝、抗纖維化治療;觀察組在常規治療基礎上加用健脾生血片口服，療程為8周。觀察2組患者治療前后臨床癥狀體征（鼻衄/齒衄、乏力、納呆、腹脹、大便情況、蜘蛛痣），白細胞（WBC）、血小板（PLT）、紅細胞（RBC）、血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、血清總膽紅素（TBiL）、白蛋白（ALB）、凝血酶原時間（PT），肝臟實時彈性成像肝纖維化指數（LFI）、吲哚氰綠（ICG）試驗、Child-Pugh肝功能分級、脾臟彩超各項指標變化，進一步對觀察組不同中醫證型治療前后的血常規做對比分析。結果：觀察組治療前后WBC、PLT、RBC計數比較，以及2組治療后WBC、PLT、RBC計數比較，差異均有統計學意義（ P <0.01）。2組治療后，ALT、TBiL比較差異無統計學意義（ P >0.05），ALB、PT比較差異有統計學意義（ P <0.01），LFI、ICG15、Child-Pugh分級評分比較，差異有統計學意義（ P <0.01），門脈內經、脾臟長度比較，差異無統計學意義（ P >0.05），2組脾臟厚度比較，差異有統計學意義（ P <0.01）。觀察組不同中醫證型治療前后WBC、PLT、RBC比較，濕熱藴結型差異無統計學意義（ P >0.05），其余5型差異均有統計學意義（ P <0.05， P <0.01），其中脾腎陽虛、水濕內阻、瘀血阻絡型尤為明顯。結論：健脾生血片可以明顯改善肝硬化脾功能亢進患者乏力、納差、腹脹、鼻衄/齒衄等癥狀，改善肝臟合成代謝功能，尤其適用脾腎陽虛、水濕內阻、瘀血阻絡型肝硬化患者，值得臨床推廣運用。

關鍵詞? 健脾生血片;肝硬化;脾功能亢進;護肝;抗纖維化;分級評分;肝功能

Clinical Study of Jianpi Shengxue Tablet in Treatment of Cirrhosis with Hypersplenism

Li Ming，Feng Yuwei，Zhao Kang，Dai Dan，Hu Donghui

（Department of Hepatology，the Third People′s Hospital of Hubei Province，Wuhan 430032，China）

Abstract Objective： To analyze the clinical efficacy of Jianpi Shengxue Tablet in the treatment of hypersplenism due to cirrhosis. Methods： From January 2013 to October 2016，a total of 160 patients with liver cirrhosis and hypersplenism admitted to the outpatient department and ward of Hepatology Department of the Third People′s Hospital of Hubei Province were randomly divided into control group and observation group.The control group was treated with routine liver protection and anti-fibrosis，and the observation group was treated with Jianpi Shengxue Tablets on the basis of routine treatment for 8 weeks.The clinical symptoms and signs like epistaxis or odontorrhagia，asthenia，anorexia，abdominal distension，stool condition，spider mite，white blood cell （WBC），platelet （PLT），red blood cell （RBC），serum alanine aminotransferase （ALT），serum total bilirubin （TBiL），albumin （ALB），prothrombin time （PT），liver real-time elastography liver fibrosis index （LFI），indocyanine green （ICG） test，Child-Pugh liver function classification，changes of spleen color ultrasound before and after treatment were observed in the two groups.The blood routine of the observation group before and after treatment with different TCM syndrome types were further compared and analyzed. Results： WBC，PLT，RBC count in the observation group before and after treatment and after treatment in both groups had statistical significance （ P <0.05）.There was no significant difference in ALT and TBiL between the two groups after treatment （ P >0.05），and there was a significant difference in ALB and PT between the two groups after treatment （ P <0.05）.There were significant differences in LFI，ICG15，and Child-Pugh classification scores between the two groups after treatment （ P <0.05）.There was no significant difference in the inner diameter of portal vein and length of spleen between the two groups after treatment （ P >0.05），and there was significant difference in the thickness of spleen between the two groups after treatment （ P <0.05）.There was no significant difference in WBC，PLT and RBC between the two groups before and after treatment （ P >0.05），but there was significant difference in other five types （ P <0.05），especially in spleen and kidney yang deficiency，internal resistance of dampness and blood stasis. Conclusion： Jianpi Shengxue Tablets can obviously improve the symptoms of fatigue，anorexia，abdominal distension，epistaxis or odontorrhagia in patients with cirrhosis and hypersplenism，and improve the liver anabolic function，especially applicable to the patients with spleen and kidney yang deficiency，dampness and internal resistance，blood stasis type cirrhosis，which is worthy of clinical application.

Key Words? Jianpi Shengxue Tablet; Cirrhosis; Hypersplenism;Liver protection;Anti-fibrosis;Grading score;Liver function

中圖分類號：R256.4 文獻標識碼：A? doi： 10.3969/j.issn.1673-7202.2019.02.033

肝硬化是臨床常見的慢性進行性肝病，多由各種嗜肝病毒、乙醇、血吸蟲或化學毒物等多種致病因素長期反復作用于肝臟，造成肝細胞反復壞死及結締組織增生，最終導致肝小葉結構被破壞并形成假小葉，從而發展為肝硬化[1]。隨著肝硬化病程進展，逐漸出現肝功能失代償及門脈高壓癥[2]，進而脾臟的血液回流受阻，發生繼發性瘀血腫大，脾功能出現亢進。脾亢的主要臨床表現為脾臟體積增大、血細胞減少，其中血小板和白細胞尤為突出[3]，機體的凝血機制受到損傷，出血風險增大，另外白細胞減少造成免疫功能下降，感染風險相應增高[4]。還有研究發現，脾功能亢進的肝硬化患者更容易合并食管胃底靜脈曲張破裂出血而危及生命[5]。目前脾亢的治療以外科切除或介入術為最主要手段，但由于肝硬化失代償期患者的身體基礎條件欠佳，術中易并發大出血或全身感染等嚴重并發癥，難以承受外科手術打擊。且脾臟作為重要的免疫介導器官也有其相應的生理功能，臨床學者逐漸認識到保脾的重要性[6]，外科手術的運用目前仍存在爭議。脾亢所導致的血細胞減少符合中醫學“血虛”證之臨床表現，臨床上有報道健脾生血片治療各種血細胞減少疾病有較好效果[7-9]。本研究觀察健脾生血片治療肝硬化脾亢患者的臨床療效，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月至2016年10月湖北省第三人民醫院肝病科門診及住院部確診為肝硬化失代償期并脾功能亢進的患者160例。隨機分為觀察組和對照組，每組80例。觀察組中男58例，女22例;年齡>35歲，平均年齡（39.42.1）歲;病程>4年，平均病程（6.51.8）年;乙肝肝硬化42例，丙肝肝硬化15例，酒精性肝硬化14例，血吸蟲肝硬化3例，自身免疫性肝病肝硬化4例，不明原因肝硬化2例。對照組中男55例，女25例;年齡>35歲，平均年齡（40.12.5）歲;病程>4年，平均病程（6.21.6）年;乙肝肝硬化38例，丙肝肝硬化22例，酒精性肝硬化11例，血吸蟲肝硬化6例，自身免疫性肝病肝硬化3例。2組患者年齡、性別、病程、基礎疾病等基礎資料比較，差異無統計學意義（ P >0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 肝硬化的診斷 符合中國中西醫結合學會消化系統疾病專業委員會發布的《肝硬化中西醫結合診療共識2011版》中關于肝硬化失代償期的診斷[10]。

1.2.2 脾功能亢進的診斷 肝硬化患者，符合1）+2）或3）者。1）通過脾臟影像學檢查發現脾臟腫大者，脾厚>4 cm。2）血細胞減少，主要表現為血小板及白細胞減少，晚期可出現全血細胞減少。3）增生性骨髓象：粒細胞和巨細胞系統出現成熟障礙。

1.2.3 肝硬化中醫辨證分型 參照中國中西醫結合學會消化系統疾病專業委員會發布的《肝硬化中西醫結合診療共識2011版》將肝硬化患者分為肝氣郁結、水濕內阻、濕熱蘊結、肝腎陰虛、脾腎陽虛、瘀血阻絡六型。

1.3 納入標準 1）符合上述西醫及中醫診斷的患者。2）年齡18～65歲。3）愿意接受本研究的治療方案并簽署知情同意書者。

1.4 排除標準 1）患有肝硬化但無脾功能亢進者或不符合上述診斷標準者。2）年齡<18歲且>65歲，或者合并有嚴重心、肺、腎臟功能障礙者。3）對本研究所選用的治療藥物有過敏者。4）依從性差，不能夠配合完成研究或隨訪工作者。

1.5 治療方法 對照組給予常規針對病因治療（抗病毒）、護肝（還原型谷胱甘肽片，重慶藥友制藥有限責任公司，國藥準字H20100093，4片/次，3次/d，口服）、抗肝纖維化（安絡化纖丸，森隆藥業有限公司，國藥準字Z20010098，1丸/次，2次/d，口服），共8周。 觀察組在對照組常規治療的基礎上加用健脾生血片（健民藥業集團股份有限公司提供，國藥準字Z19991066，3片/次，3次/d，口服，治療療程為8周。

1.6 觀察指標 2組在治療前及治療周期結束后完善血液分析（WBC、RBC、PLT），肝功能（ALT、TBiL、ALB），凝血功能（PT），IGG試驗（IGG15），肝臟實時彈性成像檢測（LFT），脾臟彩超檢查（門脈內徑、脾臟厚度、脾臟長度），并計算治療前后的肝功能Child-Pugh分級評分，統計患者乏力、納差、腹脹、鼻衄/齒衄等主要癥狀的變化。

1.7 統計學方法 采用SPSS 19.0統計軟件進行數據分析，計量資料用均數標準差 （ ±s） 表示，組間比較采用兩樣本 t 檢驗，組內治療前后比較采用配對 t 檢驗;計數資料用率（%）表示，采用χ2檢驗，等級資料采用R檢驗，所有統計檢驗均選擇雙側檢驗。以 P <0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者治療前后血細胞計數比較 觀察組治療后WBC、RBC、PLT水平與治療前比較均明顯升高，差異有統計學意義（ P <0.01）;對照組治療后WBC、PLT水平與治療前比較有所提高（ P <0.01），但RBC計數無明顯變化，差異無統計學意義（ P >0.05）。2組間治療后WBC、PLT、RBC計數比較，差異均有統計學意義（ P <0.01）。見表1。

2.2 2組患者治療前后ALT、TBil、ALB、PT比較 觀察組治療后ALT、TBiL、ALB、PT水平與治療前比較，差異均有統計學意義（ P <0.01），對照組治療后ALT、ALB、PT水平與治療前比較有所提高（ P <0.01），但是TBiL水平無明顯變化，差異無統計學意義（ P >0.05），2組間治療后ALB、PT計數比較，差異有統計學意義（ P <0.01），但2組間治療后ALT、TBIL比較，差異無統計學意義（ P >0.05）。見表2。

2.3 2組患者治療前后肝硬化相關指標比較 觀察組治療后LFI、ICG15、Child-Pugh評分與治療前比較明顯好轉，差異有統計學意義（ P <0.01），對照組治療后ICG15、Child-Pugh評分與治療前比較有所提高（ P <0.01），但是LFI值無明顯變化，差異無統計學意義（ P >0.05）;2組間治療后LFI、ICG15、Child-Pugh評分比較，差異均有統計學意義（均 P <0.01）。見表3。

2.4 2組患者治療前后彩超指標比較 觀察組治療后門脈內徑、脾臟厚度、脾臟長度水平與治療前比較雖有好轉，但差異均無統計學意義（均 P >0.05），2組治療后脾臟厚度比較，差異有統計學意義（ P <0.01），2組治療后門脈內徑、脾臟長度比較，差異無統計學意義（ P >0.05）。見表4。

2.5 2組患者治療前后主要癥狀比較 觀察組治療后鼻衄或齒衄、乏力、納呆、腹脹、大便溏泄或便秘情況均明顯好轉，與治療前比較差異有統計學意義（ P <0.01），但蜘蛛痣情況雖稍有緩解，但無統計學意義（ P >0.05）;對照組治療前后乏力、納呆、腹脹、大便異常等癥狀比較，差異有統計學意義（ P <0.01），鼻衄/齒衄、蜘蛛痣治療前后比較，差異無統計學意義（ P >0.05）。2組治療后的比較中，鼻衄或齒衄、乏力、納呆、腹脹、大便溏泄或便秘等癥狀比較，差異均有統計學意義（ P <0.01）。見表5。

2.6 觀察組不同中醫證型療效比較 觀察組不同中醫證型治療前后WBC、PLT、RBC比較，其中濕熱藴結型治療前后差異無統計學意義（ P >0.05），其余五型差異均有統計學意義（ P <0.05， P <0.01），且脾腎陽虛、水濕內阻、瘀血阻絡尤為明顯。見表6。

2.7 2組不良反應發生情況比較 2組患者在治療過程中均未出現嚴重的惡心、嘔吐、腹瀉等不耐受情況或全身嚴重過敏癥狀，治療前后腎功能、心電圖無明顯變化。

3 討論

肝硬化脾功能亢進是由于門靜脈高壓引起脾靜脈瘀血，從而出現脾臟腫大及脾功能亢進的一種綜合征，臨床中主要表現為乏力、肝脾大、黃疸等肝硬化癥狀及一系或多系血細胞減少，產生貧血、出血等相關癥狀[11-12]。其發病機制[13-14]主要包括：1）脾內阻留說：脾腫大時脾容積擴大，脾內紅細胞、白細胞和血小板占循環內相應血細胞總量的比例較正常脾增加數十倍，尤以血小板增加最顯著，而血細胞減少主要是因為其在脾內阻留，被過多吞噬細胞破壞所致。2）免疫學說：肝硬化時免疫功能紊亂，機體產生多種血細胞自身抗體，其中與脾亢關系最密切的是血小板相關抗原（Platelet-associated Im-munoglobulin，PA-IgG），PA-IgG是與血小板結合在其膜表面糖蛋白上的一類血小板自身抗體，主要由脾臟產生，肝硬化脾亢患者體內含量明顯升高，結合有PA-IgG的血小板流經脾臟時，在抗體的介導下易被巨噬細胞捕獲和吞噬，進而造成血小板減少。3）激素學說：脾亢時脾臟可能產生某些激素，這些激素可以抑制骨髓造血功能、加速血細胞的破壞或阻止血細胞進入血循環。目前臨床上對于肝硬化脾功能亢進的主要治療措施有脾切除術、肝脾移植以及介入治療等[15]，在取得較好的臨床療效的同時，其不良反應也越發引起重視;有學者[16-17]認為切除脾臟后可導致機體免疫功能減弱，抗感染能力下降，易發生不同程度的感染;脾切除術后血小板升高，脾臟改善血液流變性的作用消失、血液流變性出現異常可誘發血栓形成，發生血管栓塞性疾病等。

臨床上常將肝硬化脾功能亢進歸于中醫學“積證”范疇。《證治匯補·積聚》載“壯實人無積，虛人則有之，皆因脾胃虛衰，氣血俱傷，七情悒郁，痰夾血液凝結而成”[18]，表明病位主要涉及肝、脾、腎，正虛血瘀、虛實夾雜是其主要病機。《醫宗必讀》載“氣血俱要，而補氣在補血之先”。健脾生血片屬于復合制劑，組成包括黨參、茯苓、白術、山藥、雞內金、五味子及麥冬等，并輔以維生素C。其中黨參補中益氣，健脾益肺;白術健脾益氣固表;茯苓寧心益脾利水;雞內金健胃消食化積;麥冬、山藥、五味子酸甘養陰，益胃陰，養脾腎。諸藥合用共奏健脾生血、益氣養陰之功效[19]。研究[20]證實健脾生血片對缺鐵性貧血、狼瘡合并貧血、妊娠合并貧血、腎性貧血等均有較好的療效。

本次研究結果顯示，觀察組WBC、PLT、RBC計數升高較對照組顯著，提示健脾生血片具有糾正肝硬化脾功能亢進導致的三系減少作用。觀察組ALB、PT減少較對照組顯著，LFI、ICG15、Child-Pugh分級評分減低較對照組明顯，脾臟厚度減少較對照組明顯。上述指標的改善提示健脾生血片通過提高肝臟合成、代謝功能，進而改善肝硬化脾功能亢進患者乏力、納差、腹脹、鼻衄、齒衄等癥狀;同時，隨著肝臟功能修復，脾臟縮小，則脾功能亢進所導致的三系減少得到有效地緩解。健脾生血片對觀察組脾腎陽虛、水濕內阻、瘀血阻絡、肝腎陰虛型肝硬化脾亢療效優于濕熱藴結型，亦證明其發揮作用主要在于健脾生血、益氣養陰之功效。

綜上所述，健脾生血片可以明顯改善肝硬化脾功能亢進患者乏力、納差、腹脹、鼻衄、齒衄等癥狀，改善肝臟合成代謝功能，通過對肝臟的修復糾正脾功能亢進導致的三系減少，尤其適用于脾腎陽虛、水濕內阻、瘀血阻絡型肝硬化患者。治療過程中無明顯不良反應，提示肝硬化脾功能亢進患者對健脾生血片的耐受性良好，故值得臨床推廣應用。

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