書訊： 大數據是中醫藥真實世界研究的重大機遇

蓋國忠

真實世界研究越來越受到關注。2016年美國國會通過《21世紀治療法案》，其中《聯邦食物、藥品和化妝品法案》第5章中增加1條修正條款，強調“利用真實世界證據”;2017年，美國FDA正式發布了真實世界研究證據支持醫療器械管理決策的指導文件，并在新英格蘭雜志上撰文《真實世界證據——它是什么以及它能告訴我們什么？》，系統地討論了真實世界證據的應用;2018年，我國食藥監部門參與撰稿的《真實世界證據：中國經驗與體會》論文在英國醫學雜志上發表，提出真實世界證據可被應用于①發現未被滿足的醫療需求，②為臨床試驗設計提供參考依據，③上市后藥物安全評估和藥物警戒，④確定醫保支付范圍，⑤改善醫療質量，⑥擴大醫療產品的適應癥等。這一系列標志性的事件表明，真實世界研究或將成為現代臨床研究體系中重要的研究類型。這或許也是大數據時代中醫藥發展的新契機。

1.大數據是真實世界研究迅猛發展的直接動力

真實世界研究起源于實用性隨機對照試驗（PRCT）。傳統臨床研究以隨機對照臨床試驗（RCT）為代表，是在理想狀況下（特定環境及特定人群）開展的效力研究，具有較高的內部真實性;但同時，由于受試人群高度同質化，干預措施簡單，效應指標單一，嚴重脫離臨床實際，證據的外推性受到質疑，難以開展臨床效果分析。在這種情況下，強調臨床試驗要遵從臨床醫療的實際的PRCT發展起來;其于PRCT的實踐，真實世界研究的理念逐漸興起。

真實世界研究與其他研究的本質區別不在于研究方法和試驗設計，而在于獲取數據的環境，即真實世界研究的數據來源于醫療機構、家庭和社區，而非存在諸多嚴格限制的科研場所。由于沒有諸多嚴格限制，真實世界研究影響因素眾多，真實的目標效應常常被混雜所掩蓋。因此，真實世界研究一方面要擴大樣本量，甚至摒棄抽樣而直接分析全部研究目標;另一方面也要發展出各種針對性的分析技術，如混雜因素控制技術、缺失數據處理技術等，以現實對海量數據的分析應用。而海量數據和海量數據的分析技術，直到大數據時代到來才迎刃而解。

大數據時代的到來，根源于電子技術的飛速發展，各種傳感器的大規模應用和信息傳輸手段的便利使得獲取臨床實際的觀察性數據十分容易，而基于互聯網的數據傳輸廉價而快速。穿戴設備的發展可以持續不斷地獲得研究對象的健康數據，這樣真實世界的研究可以基于一定時段內的全部連續數據;而互聯網平臺可以在全球范圍內同時實時收集大量研究對象的健康數據。與大數據的研究一樣，真實世界研究也要面臨大量的混雜，大數據處理混雜的思路和方法為真實世界研究提供了支撐。

真實世界研究不是新事物，上世紀50年代就已有相關實踐，但受制于數據獲取和處理方法，一直未能得到大規模應用。大數據時代，在數據和數據處理方法學的支持下，真實世界研究的理念可得以充分實現，在關注實際的臨床實踐，產出更具實用性和推廣性的證據，維護患者健康方面跨上新的臺階。

2.真實世界是中醫藥學的傳統研究模式

現代科學通過把復雜事物簡單化、理想化，從而找到復雜表象下的本質規律。這一科研思想在醫學研究中的體現，就是千萬百計地營造“理想條件”，去除各種因素的影響，從而獲得最本質的規律。真實世界研究則強調臨床試驗要遵從臨床醫療的實際，根據患者的實際病情和意愿非隨機選擇治療措施，通過長期的、大樣本的臨床觀察，評價診療措施的臨床價值，發現醫學規律，獲得新的認識?？梢姡鎸嵤澜缪芯坷砟畹呐d起，是對現代科學研究思想的一次革新。

傳統中醫藥學一直強調理論從臨床中來，到臨床中去，更多地應用歸納總結的方法，從實踐中發現規律，在實踐中驗證規律，在實踐中改進認識，在實踐中提高認識。可以說，傳統中醫藥學的研究從根本上來說就是真實世界研究。

3.大數據時代的到來是中醫藥真實世界研究的重大機遇

中醫辨證論治、綜合療法、個體診療的特點，決定了其療效和優勢很難通過嚴格的RCT彰顯出來。因為基于臨床流行病學思想之上的RCT要探究的是群體的規律，因此嚴格限定納入和排除標準，保證僅納入主流人群，忽略了特殊人群、個體差異以及研究對象的社會、心理及個體價值取向的影響。而中醫藥學則強調要考慮這些影響，其個體診療的特點甚至要求必須全面收集個體的體質、心理、社會地位、宗教信仰、個人意愿等信息，毫無疑問，RCT無法做到這一點，中醫藥學的優勢只有在真實世界的條件下，才能充分地得到實施和發揮。

真實世界的研究在實施中卻存在很多難題。與RCT把事件理想化、簡單化不同，真實世界研究要還原事件發生的真實場景，這就要求把大量變量納入研究，并且建立變量之間的關系，重構變量演變的復雜系統。這就要求復雜的數學建模和高性能計算，很大程度上依賴于信息科學的進步。正是受到這一技術方面的制約，中醫藥的真實世界研究一直沒有受到人們的關注。隨著大數據時代的來臨，醫療大數據對研究對象各個維度的刻畫加上大數據管理和處理方法的飛躍，再現和重構臨床場景，并從不同維度分析和理解數據已可實現。在這一背景下，中醫藥學傳統的研究方法或將重獲新生。

基于大數據及相關方法學的中醫藥研究已有較多實踐。2016年，人民衛生出版社出版了中國中醫科學院謝雁鳴首席研究員等主編的《中醫藥大數據與真實世界》，這是國內第一部系統講解中醫藥大數據的學術專著。該書系統論述了大數據、真實世界和中醫藥研究的內在相關性，指出大數據對中醫藥真實世界研究的巨大推動作用，詳細介紹了大數據背景下開展真實世界研究的方法論，包括數據來源、選題、設計、數據倉庫構建、質量控制、數據處理分析、報告規范等，辟專章討論了相關的倫理學問題，并附有大數據真實世界研究的30多個實例，既是對理念、方法的詮釋，又可為類似的真實世界臨床研究提供借鑒。

該書的主編謝雁鳴首席研究員早在本世紀初就敏銳地意識到信息革命給醫學科研帶來的深刻變革，經過十余年努力，建成國內首個科研用醫療電子數據倉庫，收集醫療電子病例400余萬份，攻克了觀察性數據利用中高維混雜因素處理、缺失數據處理、不平衡數據處理等一系列技術難題，開展了近百項研究，初步建立了中醫藥大數據真實世界研究的方法學框架。該書的出版是團隊多年研究成果的總結，也是對中醫藥真實世界發展前景的判斷和展望。

該書由中國工程院院士、中央文史館館員王永炎，醫學大數據先驅、中華資料采礦協會榮譽理事長謝邦昌教授做序并傾力推薦，是了解和掌握大數據背景下中醫藥真實世界研究的一本好書。特此推薦！