微血管周細胞與糖尿病視網膜病變中西醫研究進展

趙永旺 劉崢嶸 秦裕輝

〔摘要〕 大量的實驗研究已經證實，微血管周細胞在糖尿病視網膜病變早期防治中扮演重要角色。為了觀察和研究糖尿病視網膜病變早期微血管周細胞結構和功能變化，本文對近些年微血管周細胞的起源、形態分布、生理功能、細胞培養與鑒定、周細胞凋亡與糖尿病視網膜病變關系以及中醫藥防治糖尿病視網膜病變的研究進展進行綜述，以期為糖尿病視網膜病變的周細胞研究及早期防治提供一種新思路。

〔關鍵詞〕 微血管;周細胞;糖尿病視網膜病變;中藥;早期防治

〔中圖分類號〕R276.7;R774? ? ? ?〔文獻標志碼〕A? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2019.02.030

糖尿病屬于中醫學“消渴癥”范疇，糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病的主要并發癥之一，屬于中醫學“消渴內障”范疇，曾慶華也稱之為“消渴目病”[1]。在DR微血管系統中，周細胞（pericytes， PCs）與毛細血管內皮細胞緊密接觸，由共同的基底膜包繞，通過物理接觸與旁分泌信號進行細胞通訊，調節血管生成、病理性血管新生、血管滲漏等病理生理過程。DR早期最主要的表現是PCs減少或消失，病理性毛細血管內皮細胞增生，基底膜增厚，血-視網膜屏障功能破壞，視網膜缺血、缺氧，導致病理性新生血管形成[2-3]，出現后期增殖性DR，這也是低視力和盲的重要原因。微血管PCs在DR的發生、發展過程中起著非常重要作用，是DR早期防治研究中的一個重要觀察指標。然而，目前對微血管PCs在DR中凋亡的確切機制、PCs凋亡與DR關系以及中醫藥防治DR微血管PCs等一系列問題仍不十分清楚。本文從微血管PCs的來源、形態與分布、生理功能、細胞培養與鑒定等方面進行文獻研究，探討周細胞凋亡與DR的關系以及中藥防治DR微血管PCs等，為DR微血管PCs的研究及DR的防治提供一種新思路。

1 PCs的來源

為了觀察PCs在DR早期防治中的作用，對PCs來源的研究就非常重要。關于PCs來源的研究有不同的觀點，大部分學者認為PCs是來源于間充質，也有學者認為PCs來源于內皮細胞的轉分化[4];還有部分學者認為PCs可能來源于中胚層[5];一些學者通過研究發現不同部位的PCs來源也不相同[6-8]。基于上述研究，有學者推測PCs與間充質干細胞可能具有共同的起源[9-10]。PCs的多來源理論打破了傳統認為特殊類細胞分化過程是沿著一個細胞系直線發展，并且需要在特定條件下，由內皮祖細胞的連續發展來完成的觀點，這也闡釋了為什么一個基因序列可以表達出數個PCs標志物的現象，盡管這些標志物也不一定是PCs所獨有。關于PCs真正起源的研究還在繼續，目前也存在許多爭議，多數學者認為PCs是一種原始的間充質細胞，具有多種分化潛能，起源于間充質，在胚胎時期或出生后均可產生，全身不同部位及組織血管中來源各異[6，11]。對PCs起源的探討，為我們研究PCs與DR關系提供一種思路。

2 微血管PCs的形態與分布

PCs顧名思義是血管周圍細胞，是根據其圍繞血管周圍的特殊解剖位置而被命名的。典型成熟組織內PCs是沿微血管長軸方向延伸到多個微血管內皮細胞外側壁表面，細胞核突出呈橢圓形，胞漿圍繞細胞核周圍，發出長長手指狀突觸，并逐漸分枝變細，其末端環繞微血管，支撐微血管管腔[12]。周細胞與微血管內皮細胞解剖位置比鄰，更重要的是還存在多種連接方式，如緊密連接、縫隙連接、針—槽復合體和黏著斑等[13]。PCs的特殊形態為我們鑒別PCs提供了幫助。

PCs的分布非常廣泛，不僅出現在微血管周圍，大血管的外膜中及外膜滋養血管周圍同樣也存在周細胞樣細胞（adventitial pericyte-like progenitor，APs）[14-15]。PCs在不同組織器官中的分布密度有較大差異，這些差異與PCs的生理功能密切相關。多數研究表明，PCs與內皮細胞的分布比例在普通組織中為1∶1～1∶10，在血管內皮細胞上的覆蓋率為10%～70%[16]。以PCs與血管內皮細胞的分布比例來衡量周細胞分布密度，周細胞在骨骼肌中僅為1∶100，肺循環中為1∶10，視網膜和中樞神經系統中則高達1∶1。普遍認為，PCs被覆蓋率越高，微血管的屏障功能就越好[17]。所以，PCs在視網膜和中樞神經系統中的血-視網膜和血-腦屏障作用非常重要。PCs在視網膜組織中分布比例高（1：1），決定了它在血-視網膜屏障等方面起著非常重要的作用。PCs的形態與分布特點為其的培養、鑒定與檢測奠定了解剖基礎。

3 微血管PCs的生理功能

PCs的生理功能主要表現在：維持微血管結構的完整性，調節血腦、血視網膜屏障功能，調節生理性血管新生與成熟，修復組織損傷和器官再生，病理性血管新生、血管滲漏、腫瘤形成等方面。PCs對維持微血管結構的完整性具有重要作用[12]。PCs可以調節血-視網膜屏障的滲透率，調節腦、視網膜血流以及應激反應[18]。PCs還具有多能干細胞功效，對組織損傷修復和器官再生也具有重要作用，因此，對PCs的多分化特效及組織修復與再生功能方面研究越來越受到廣泛關注[19-20]。微血管PCs在血-視網膜屏障方面發揮著非常重要的保護作用，并通過產生糖蛋白和黏多糖參與基底膜的代謝[21]。PCs分泌血管生成素-1（angiotensin receptor-1， Ang-1），并且通過Tier2受體作用于內皮細胞，穩定視網膜微血管，降低視網膜毛細血管的通透性，相反，如果血管生成素-2（Ang-2）通過結合VEGF時，將導致血管退化[22]。PCs通過上調內皮素-1和下調誘導型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase， iNOS）的產生來實現對內皮細胞病理性新生的抑制作用[23]。所以，微血管PCs在DR早期預防和治療中扮演著重要角色。PCs結構異常及功能失調與DR、冠心病、高血壓等很多微血管性疾病緊密相關，甚至與腫瘤的血管新生也息息相關[24]。隨著對PCs生理功能研究的深入，PCs在許多疾病中所起的作用及其治療策略越來越引起廣大研究者的高度關注[25-26]。

4 PCs的鑒定和培養

PCs的分離和鑒定是被廣泛關注的課題。由于PCs在不同組織器官內形態各異，表現在分子水平時，即有多種抗原表達，而且這些抗原表達并不是PCs所特有，在不同組織器官以及不同發育階段的表達是有變化的[13，27-31]。譬如，正常情況下，a平滑肌肌動蛋白在皮膚和中樞神經系統的PCs不表達，但在病變視網膜內的PCs內表達水平卻明顯上調[18，32-34]。不僅如此，PCs標記物在不同組織器官、不同發育階段的表達也不同，在不同種屬表達也各異[18，35-36]。這些抗原表達為周細胞的鑒定提供了證據。PCs還能表達多能干細胞的一些抗原，但對內皮細胞的標志物——血管性血友病因子（VWF）及CD31和星型膠質細胞的標志物——膠質纖維酸性蛋白（GFAP）并不表達[37]。這一特性為PCs與內皮細胞的鑒別提供一種參考。

由于上述標記分子會隨著PCs的組織分布、發育變化、病理反應、種屬差異等因素而發生表達變化，目前尚無單一標記分子可以特異標記所有組織的PCs，因此識別組織中的PCs仍是一個挑戰。目前大多采取形態與分子標記相結合的方法來鑒定PCs，即通過形態學觀察與血管內皮細胞的定位關系確定PCs，同時采用2個以上的PCs標記分子的多重標記法，配合高分辨激光共聚焦顯微鏡觀察相佐證[13]。通過PCs功能測定，可以將PCs與表型相似的平滑肌細胞分辨出來[38]。PCs對血管內皮細胞形成管腔和維持其穩定性具有重要的作用[39]。通過對PCs與血管內皮細胞共同培養并進行血管生成作用的實驗室是常見的鑒定PCs與血管內皮細胞方法。

PCs的體外培養有一定困難，在體外培養中獲取高純度的PCs是實驗成功的關鍵[40]。楊建華等[41]成功地建立起分離和培養視網膜毛細血管PCs的有效方法，并通過選擇性培養方法已經獲得高純度的PCs，并為PCs的培養提供了一種借鑒方法。

5 微血管PCs凋亡與DR

微血管PCs凋亡與DR存在許多相關因子通路及細胞因子參與，歸納起來主要有以下5個方面：（1）STAT1信號通路介導的Bim蛋白表達與DR周細胞凋亡： Bim蛋白屬于Bcl-2家族促凋亡蛋白之一，可以通過維持線粒體穩態來調控細胞凋亡，對PCs的凋亡具有重要的作用。一些學者研究證實，Bim促凋亡蛋白的表達受STAT1轉錄調控，同時發現高糖環境下，大鼠視網膜PCs中促凋亡蛋白Bim表達增多，同時闡明了視網膜PCs中Bim表達增多是依賴于持續活化的信號轉導與轉錄激活因子1（signal transducers and activators of transcriptions，STAT1）[42-43]。STAT1可以通過多種途徑上調Bim蛋白表達，從而調控視網膜PCs凋亡;如果我們能檢測到STAT1磷酸化水平明顯升高，同時檢測到PCs中Bim表達增多，就可以推測視網膜PCs可能處于凋亡狀態。上述研究為我們從STAT1信號通路探討PCs的凋亡提供了一種依據。（2）氧化應激與PCs凋亡：氧化應激過程中產生的體內活性氧（reactive oxygen species，ROS）作為一種信號分子在體內通過多種途徑激活c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）信號通路來誘導細胞損傷、自噬和凋亡，而ROS-JNK信號通路對細胞的生存狀態的調控高度依賴于細胞內ROS水平，體內適宜濃度的ROS可以短暫激活JNK通路，只引起細胞自噬，不足以引起細胞凋亡，而體內過量ROS，可引起JNK通路持續活化，經線粒體途徑引起細胞凋亡[44-45]。通過檢測體內ROS水平，可以推測視網膜PCs可能處于凋亡狀態。由此可見，氧化應激反應在DR的發生、發展過程中起著重要的作用。（3）多元醇通路與PCs凋亡：葡萄糖多元醇通路中主要有醛糖還原酶（aldose reductase，AR）和山梨醇脫氫酶（sorbitol

dehydrogenase，SDH）參與，AR是此過程的限速酶。高糖刺激下，AR活性增加，過量的葡萄糖被還原為山梨醇，山梨醇在SDH作用下被氧化為果糖，山梨醇和果糖代謝緩慢，容易造成視網膜微血管高滲透壓性損傷，引起微血管PCs凋亡。Miwa k等[46]研究也證實了AR催化的多元醇通路在高糖誘導的PCs凋亡中起著重要作用。通過多元醇通路研究PCs凋亡已經成為多數學者關注的熱點。（4）硫氧還蛋白相互作用蛋白（TXNIP）表達與PCs凋亡：硫氧還蛋白相互作用蛋白（thioredoxin interacting protein，TXNIP）通過抑制硫氧還蛋白（thioredoxin，TRX）系統來發揮介導氧化應激、誘導細胞凋亡、對抗細胞增殖等作用而被稱為促氧化應激/促凋亡蛋白[47]。研究者發現，實驗性糖尿病（diabetes mellitus，DM）大鼠視網膜PCs中TXNIP表達增加，并闡明視網膜PCs中TXNIP表達增加與ROS產生、蛋白質硫基亞硝基化及促凋亡蛋白caspase-3表達量呈正相關，提示TXNIP表達與DR微血管PCs凋亡關系密切[48]。我們通過檢測視網膜PCs中TXNIP抗原含量，可以推測視網膜PCs的凋亡情況。（5）促凋亡轉錄因子FoxO1與PCs凋亡：FoxO1轉錄因子屬于叉行頭轉錄因子的O亞型，可以通過轉錄與傳導各種生長因子和細胞因子來調節細胞氧化應激、增殖、凋亡與炎癥反應等多種病理生理過程。研究者體外實驗已經證實，通過腫瘤壞死因子-а或羥甲基賴氨酸刺激，視網膜PCs中的促凋亡轉錄因子FoxO1DNA結合活性明顯增強，PCs活性則明顯降低，如果使用siRNA干擾技術，抑制Fox01表達，可以顯著抑制PCs凋亡[49]。盡管是體外實驗，但可以提示Fox01在DR周細胞凋亡中發揮重要作用。微血管PCs凋亡與DR存在上述多種相關因子通路及細胞因子參與，我們可以通過這些通路來研究DR的發病機制以及DR的防治，為研究中藥防治DR提供了多種思路。

6 中藥防治DR微血管周細胞

近年來，中藥單方、有效成分以及復方等在防治DR上臨床療效顯著，對DR微血管PCs保護方面的研究也取得了一定進展，主要表現在以下幾個方面：（1）減輕高血糖對視網膜PCs的損害：高血糖是引起DR的基礎因素，早期主要表現在視網膜PCs的影響。研究者發現[50-51]：中藥黃芪和黃芪總黃酮對高糖狀態下牛視網膜微血管PCs增生和凋亡均有影響，結果表明：①黃芪注射液對牛視網膜PCs生長具有促進作用，且中等濃度（10 mg/mL）促進作用最為顯著;②黃芪總黃酮對高糖情況下牛視網膜周細胞凋亡有明顯的抑制作用，并呈劑量依賴性。上述實驗證實，黃芪注射液和黃芪總黃酮可以促進高糖培養下牛視網膜PCs的增生，抑制PCs的凋亡。還有研究顯示：槲皮素可以減輕高糖培養下牛視網膜PCs的凋亡，中藥復方絡通對DM大鼠視網膜微血管病變早、中期PCs凋亡有較好的抑制作用[52-53]。以上研究表明：部分中藥對高血糖引起的牛、大鼠視網膜微血管PCs具有保護作用，減輕了高血糖對視網膜PCs的損害，但作用確切機制、作用靶點尚需進一步從細胞、分子層面進行深入研究。（2）抑制視網膜微血管炎性反應：DR視網膜細胞的炎癥反應與核因子KB（nuclear factor-kB， NF-kB）的激活密切相關，而視網膜組織的炎性反應又是DR病理改變之一，DM患者視網膜微血管PCs中存在大量NF-kB表達，如果抑制視網膜微血管炎性反應，則視網膜微血管PCs中NF-kB表達減少。羅旭昇等[54]觀察了交泰丸可以抑制實驗性糖尿病大鼠視網膜微血管PCs中NF-kB的表達，從而抑制視網膜微血管炎性反應，使視網膜PCs免于凋亡。（3）抑制氧化反應激損傷：由于DM引起體內代謝紊亂，引起體內ROS增加，持續ROS增加，產生氧化應激損傷。已有的研究表明，氧化應激與PCs凋亡存在密切關系[44-45]。江紅等[55]觀察了黃芪總黃酮對高糖培養下的牛視網膜微血管PCs氧化應激損傷有明顯的抑制作用，對牛視網膜PCs具有保護作用，且呈劑量依賴性。（4）抑制晚期糖基化終末產物的損傷：晚期糖基化終末產物（advanced glycation end products， AGES）的沉積與早期視網膜微血管損害直接相關。研究者發現：銀杏葉注射液可以減輕AGES對牛視網膜微血管PCs的毒性作用，對牛視網膜PCs具有保護作用;復方KIOM-79（厚樸、葛根、甘草、大戟）對AGES誘導的視網膜微血管PCs凋亡具有明顯的抑制作用[56-57]。總之，中醫藥在防治DR方面具有很好的臨床效果，但是真正的作用機制、信號通路、作用靶點等方面尚需要進一步研究。

7 小結與展望

微血管PCs的凋亡是DR早期主要病理改變之一，目前對于DR早期防治也主要集中在微血管PCs的研究。關于微血管PCs的來源普遍認為PCs是一種原始的間充質細胞，具有多種分化潛能，具有維持血-視網膜屏障、調節血管新生與成熟，并具有修復組織損傷和再生器官的作用。對PCs鑒定，目前大多采取形態與分子標記相結合的方法;現有的動物實驗已經成功地分離和培養視網膜微血管PCs;微血管PCs凋亡與DR的關系主要集中在5個方面的相關因子通路及細胞因子參與;中藥單方、復方及有效成分防治DR臨床療效顯著，關于PCs凋亡的研究取得了一定進展，也是目前最具潛力研究方向。

對于DR的PCs研究雖然已經取得了較大的成功，但還是局限于體外實驗或動物實驗，直接支持的證據尚不充分。中醫藥在DR的防治方面盡管有很好的臨床效果，實驗證實對微血管PCs也具有保護作用，但是真正的作用機制、信號通路、作用靶點等方面也需要進一步研究。當然，隨著科學技術的發展，這些問題必將最終得到闡釋，PCs可能成為DR早期防治的最佳靶點。

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