肺癌合并下肢深靜脈血栓1例抗凝治療的藥學監護

吳之琳，石 峰，姚響文

肺癌是我國最常見的惡性腫瘤，近年來研究報道表明，肺癌的發病率和死亡率均明顯增高，肺癌在男性中發病率和死亡率是所有惡性腫瘤的第一位，在女性中發病率和死亡率為第二位[1]。下肢深靜脈血栓(deep venous thrombosis of lower limb, DVT)是靜脈血液在下肢深靜脈血管內凝結形成的血栓，血栓部分或全部堵塞某些靜脈血管會引起相應部位循環障礙，導致局部腫脹、疼痛、皮膚顏色改變等臨床表現。文獻[2]表明，15%的惡性腫瘤患者可誘發DVT，惡性腫瘤是DVT的高危因素。對于DVT，及時使用抗凝藥物是治療的關鍵方法之一，但是抗凝藥物治療窗狹窄，患者個體差異大，如何及時、有效地調整患者的抗凝藥物治療方案就顯得尤為重要。現從臨床藥師角度，分析1例肺癌合并下肢深靜脈血栓患者的抗凝治療，為臨床合理使用抗凝藥物提供參考。

1 病例報告

1.1 一般情況 患者，女性，63歲，因“確診肺癌7 d”，于2018-05-06入院。患者7 d前因胸痛伴頭部疼痛在我院就診，胸部CT提示：左上肺占位(31 mm×30 mm)。頭顱MR提示：雙側額葉多發占位，考慮轉移可能性大。行肺穿刺檢查病理為：肺腺癌，基因檢測：EGFR18、19、20、21陽性。病程中無明顯咳嗽咳痰，無胸悶氣急，無惡心嘔吐，飲食睡眠尚可，體重無明顯下降。有“青霉素、頭孢菌素類”藥物過敏史，否認其他病史及食物過敏史。入院查體：體溫36.8 ℃，呼吸20次/min，血壓130/85 mmHg，脈搏72次/min。聽診雙肺呼吸音清，未聞及明顯的干濕啰音及胸膜摩擦音。雙下肢無水腫。血常規：白細胞6.59×109/L，紅細胞4.03×1012/L，血小板147×109/L。腫瘤指標：CEA 4.08 ng/ml。凝血三項：PT 11.5 s，國際標準化比值(international normalized ratio, INR) 1.01，D-D二聚體6.89 mg/L。入院診斷：癌Ⅳ期伴腦轉移。

1.2 治療經過 于2018-05-06因“確診肺癌7 d”入院，入院后因胸部及頭部疼痛給予鹽酸曲馬多緩釋片 0.1 g，2次/d，控制疼痛。由于患者拒絕化療，同時結合基因檢測結果EGFR18、19、20、21陽性，給予吉非替尼250 mg，1次/d靶向治療。治療中患者無特殊不適，疼痛控制尚可。5月25日出現左下肢青紫、疼痛、左側足背動脈搏動減弱、皮溫下降。B超檢查提示：左下肢髂總靜脈、股總靜脈、脛前靜脈、脛后靜脈及大隱靜脈血栓形成。檢測INR值為3.67，PT為19.40。院內會診后考慮患者目前狀態欠佳，不適宜手術，建議給予低分子肝素鈣注射液0.4 ml，2次/d，華法林片1.25 mg，1次/d，進行抗凝治療，用藥3 d后，患者左下肢青紫、疼痛、左側足背動脈搏動減弱、皮溫下降等癥狀明顯好轉。繼續給予低分子肝素鈣聯合華法林抗凝治療，檢測INR值分別為2.18和2.01，符合美國胸科醫師學會推薦抗凝治療INR值維持在2～3的要求。患者無明顯左下肢青紫、疼痛等癥狀，停用低分子肝素鈣，給予華法林單藥2.5 mg，1次/d長期抗凝治療，監測凝血功能。6月10日臨床藥師發現患者INR驟升為6.31，期間患者未見出血及任何不適。研究表明，當INR> 4.0時，合并出血的發生率增高，故臨床藥師建議主管醫師暫時停用華法林，給予維生素K1注射液10 mg肌內注射，臨床醫師采納后，復查INR為4.86。繼續停用華法林1 d后，復查INR為1.86，給予華法林1.88 mg長期抗凝治療，用藥3 d和5 d查INR值分別為2.35和2.72，維持華法林1.88 mg長期抗凝治療。患者未見出血及任何不適。患者入院治療過程中華法林使用劑量和INR監測值見圖1。

圖1 INR值隨華法林劑量調整的檢測情況

2 討 論

惡性腫瘤與DVT的關系密切而復雜，在DVT患者中，10%～30%的患者同時患有惡性腫瘤。惡性腫瘤是DVT的高危因素，主要表現在以下幾個方面：(1)惡性腫瘤可以激活患者體內的部分凝血物質，改變凝血功能；(2)機體為應對腫瘤急性期產生的應激反應；(3)部分腫瘤組織可以機械性壓迫血管，使靜脈阻塞；(4)化療藥物引起的細胞毒作用刺激機體而導致血液的高凝狀態[3]。因此，對于惡性腫瘤患者，需監測凝血功能，嚴密防范DVT的發生。

INR是監測血栓栓塞性疾病抗凝效果的主要指標，美國胸科醫師學會發布的抗栓治療與血栓預防臨床實踐指南明確指出，對于患有血栓栓塞的患者應盡早行抗凝治療，推薦在整個治療過程中，使INR維持在2.0～3.0為宜[4]。

對于DVT，目前常用的抗凝藥物主要有普通肝素、低分子肝素和華法林。由于普通肝素在用藥過程中不良反應多，容易導致血小板減少、自發性出血等嚴重后果，逐漸被安全性更高的低分子肝素取代[5]。本例患者在出現DVT后口服2.5 mg華法林維持治療10 d，INR從2.01驟升為6.31，針對INR值的異常波動，臨床藥師認為就患者目前病情來看，很難清楚解釋華法林抗凝過度的原因，初步判斷可能與聯用藥物和飲食因素相關。

從聯用藥物方面來看，患者在治療期間服用吉非替尼靶向抗腫瘤治療和鹽酸曲馬多緩釋片止痛治療，在DVT形成后行華法林抗凝治療期間同時服用上述藥物。查閱資料發現，吉非替尼作為一種選擇性表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制藥[6]，說明書提到體外代謝研究數據表明參與吉非替尼氧化代謝的P450同工酶只有CYP3A4。而鹽酸曲馬多作為弱阿片受體激動劑，在癌痛治療中擁有非常重要的地位。同時，其說明書提到“曲馬多與香豆素衍生物(如華法林)一起使用要小心，因為有報道患者INR和淤斑會增多。文獻[7]報道，曲馬多在體內經肝藥酶CYP2D6和CYP3A4代謝，代謝產物經腎臟排出。華法林含有S型和R型兩種異構體，在體內S型經肝臟CYP2C9代謝，R型主要經肝臟CYP3A4、CYP1A2代謝。由此可見，吉非替尼、曲馬多和華法林有一個共同的代謝途徑——CYP3A4，這可能是三種藥物之間產生相互作用的原因。患者在治療過程中同時服用吉非替尼、曲馬多和華法林，三者共同競爭CYP3A4代謝通路，底物間的競爭性抑制導致R型華法林代謝減少，體內華法林血藥濃度偏高，從而造成抗凝過度，INR值驟升。此外，Kunze等[8]的研究表明，R型華法林可競爭性抑制S型華法林的代謝，導致作用較強的S型華法林代謝減少，華法林抗凝作用增強。另外報道表明，在部分患者中，作為CYP3A4底物的吉非替尼對CYP3A4酶的活性存在較弱的抑制作用，但是這種抑制作用強度是因人而異的[9]。由此根據吉非替尼、曲馬多與華法林相互作用的既往文獻報道和兩者的體內代謝過程，可以判斷該患者是吉非替尼、曲馬多與華法林發生相互作用而導致華法林代謝減少，體內血藥濃度升高，抗凝效果增強，從而引起患者INR值異常升高。

從飲食方面來看，藥師通過詢問患者家屬得知，患者住院期間曾食用葡萄柚(又名西柚)。由于葡萄柚中含有香豆素類化合物，在體內可以抑制CYP3A4活性，使華法林的代謝減少，增加華法林的血藥濃度，因而可以增強華法林的抗凝效果[10]。同時需要特別注意的是，維生素K可以影響華法林抗凝作用，在服用華法林期間應穩定進食富含維生素K的果蔬，保持飲食均衡，避免一次過量或零攝入富含維生素K的食物。

華法林是目前臨床應用最為廣泛的口服抗凝藥，循證醫學的研究結果表明它是當今抗凝治療的首選藥，但是卻存在治療窗窄、個體差異大等缺點，如何合理有效安全地應用華法林是當今醫生和藥師共同面臨的難題。影響華法林抗凝效果的因素很多，包括聯用藥物、飲食、遺傳、疾病狀態等多個因素。因此，在服用華法林期間，應嚴密監測凝血功能，特別是INR值。對于深靜脈血栓形成患者，服用華法林INR目標值應維持在2.0～3.0為宜，這樣能在保證療效的基礎上最低限度地減少出血的風險。同時在治療過程中，應高度警惕華法林與其他藥物和食物相互作用，盡量減少合并用藥的種類，并注意飲食結構。在應用華法林期間，如何能有效地抗凝、防止新血栓形成，同時又避免出血，是用藥過程中的一個重要的監護方面，這需要臨床藥師加強用藥監護，同時對患者進行用藥教育，減少藥物不良反應發生的風險。