血管生成抑制劑對(duì)晚期軟組織肉瘤療效的Meta分析

林飛帆　李敏　石學(xué)軍

[摘要] 目的 對(duì)血管生成抑制劑對(duì)軟組織肉瘤的療效進(jìn)行Meta分析。 方法 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)和提取資料，選取血管生成抑制劑治療晚期軟組織肉瘤的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2019年1月。結(jié)果 最終納入8篇文獻(xiàn)，包括991例患者。Meta分析結(jié)果顯示，血管生成抑制劑能有效改善半年疾病無(wú)進(jìn)展率[OR = 2.44，95%CI（1.11，5.38），P = 0.03]、客觀反應(yīng)率[OR = 1.89，95%CI（1.15，3.10），P = 0.01]、疾病控制率[OR = 3.33，95%CI（2.46，4.53），P < 0.00 001]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。半年生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR = 0.94，95%CI（0.66， 1.32），P = 0.71]。 結(jié)論 血管生成抑制劑對(duì)晚期軟組織肉瘤產(chǎn)生了較好療效，能有效改善半年疾病無(wú)進(jìn)展率、客觀反應(yīng)率、疾病控制率，在臨床治療中有使用價(jià)值。

[關(guān)鍵詞] 血管生成抑制劑;抗血管生成藥物;軟組織肉瘤;療效;Meta分析

[中圖分類號(hào)] R730.5? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）06（b）-0092-05

Effect of angiogenesis inhibitor on soft tissue sarcoma：a Meta-analysis

LIN Feifan1? ?LI Min2? ?SHI Xuejun1

1.Department of Medical Oncology， Affiliated Yongchuan Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing? 402160， China; 2.Department of Anesthesiology， Affiliated Yongchuan Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing? ?402160， China

[Abstract] Objective To evaluate the clinical effect of angiogenesis inhibitors on the advanced soft tissue sarcoma by Meta-analysis. Methods The database of PubMed， The Cochrane Library， EMbase and CNKI were searched by computer. After selecting the documents and extracting the data according to the inclusion and exclusion criteria， the randomized controlled clinical trials of angiogenesis inhibitors in the treatment of advanced soft tissue sarcoma was selected， and RevMan 5.3 was selected to work out the Meta-analysis. The search time was from begin of database to January 2019. Results 8 RCTs including 991 cases of patients were identified. Meta analysis showed that angiogenesis inhibitors can effectively improve the rate of progress in half a year [OR = 2.44， 95%CI （1.11， 5.38）， P = 0.03]， objective reaction rate [OR = 1.89， 95%CI （1.15， 3.10）， P = 0.01] and disease control [OR = 3.33， 95%CI（2.46， 4.53）， P < 0.00 001]， there was no significant difference between angiogenesis inhibitors and control group in the half-year survival rate [OR = 0.94， 95%CI（0.66， 1.32）， P = 0.71]. Conclusion Angiogenesis inhibitors are effective in the treatment of advanced soft tissue sarcoma， they can effectively improve the rate of progress in half a year， objective reaction rate and disease control and they are valuable in clinical treatment.

[Key words] Angiogenesis inhibitor; Antiangiogenic drugs; Soft tissue sarcoma; Effect; Meta-analysis

軟組織肉瘤（STS）是一種間質(zhì)性腫瘤，起源于脂肪、肌肉、纖維結(jié)締組織、血管組織、外周神經(jīng)組織和內(nèi)臟組織中的間充質(zhì)細(xì)胞[1]。對(duì)于不能切除或晚期軟組織肉瘤的患者，其預(yù)后較差[2]。在過(guò)去的20年中，軟組織肉瘤的總生存率并未增加[3]。目前血管生成被認(rèn)為是癌癥進(jìn)展中最重要的方面之一[4]。其過(guò)程是從組織中的血管床中產(chǎn)生新血管，生理狀態(tài)下由啟動(dòng)子和抑制因子相互作用進(jìn)行平衡[5]。在惡性腫瘤中血管過(guò)度擴(kuò)增。其中，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和對(duì)應(yīng)的酪氨酸激酶受體在血管和淋巴管生成中產(chǎn)生了重要影響[6]。近年來(lái)，開(kāi)發(fā)出的血管生成抑制劑為靶向作用于其相關(guān)受體的藥物[7]。因此本研究通過(guò)Meta分析對(duì)血管生成抑制劑在軟組織肉瘤中的療效進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為軟組織肉瘤在臨床治療中提供循證學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

對(duì)PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI等數(shù)據(jù)庫(kù)通過(guò)計(jì)算機(jī)進(jìn)行檢索，英文檢索詞：Ramu-cirumab、Lapatinib、Regorafenib、Bevacizumab、Ziv-afli-bercept、Sorafenib、Lenvatinib、Pazopanib、Axitinib、Sun-itinib、Cabozantinib、VEGFR、VEGF、Soft tissue sarcoma，中文檢索詞：抗血管生成、血管生成抑制劑、軟組織肉瘤，并通過(guò)引用的參考文獻(xiàn)擴(kuò)充檢索，時(shí)間限制為數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2019年1月。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究種類? 隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。

1.2.2 試驗(yàn)對(duì)象? ①確診為晚期軟組織肉瘤的患者;②一般情況良好。

1.2.3 試驗(yàn)干預(yù)措施? ①血管生成抑制劑為試驗(yàn)組，安慰劑作對(duì)照組。②血管生成抑制劑+常規(guī)化療為試驗(yàn)組，常規(guī)化療為對(duì)照組，且兩組化療方案及劑量相同。

1.2.4 治療療效及相關(guān)指標(biāo)? ①半年疾病無(wú)進(jìn)展率（DFS）;②半年生存率（OS）;③客觀反應(yīng)率（ORR）;④疾病控制率（DCR）。

1.2.5 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)? ①相關(guān)結(jié)局指標(biāo)缺失;②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)

按文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，由兩名研究員獨(dú)立完成，并提取研究的相關(guān)數(shù)據(jù)。對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性及偏倚評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。二分類變量采用相對(duì)比值比（OR），其可信區(qū)間選取95%。采用Q檢驗(yàn)及χ2檢驗(yàn)對(duì)文獻(xiàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)的基本特征

數(shù)據(jù)庫(kù)檢索出2335篇文獻(xiàn)，對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行逐項(xiàng)篩選，最終納入8個(gè)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析[8-15]。總計(jì)991例患者。圖1為文獻(xiàn)篩選流程。表1為納入文獻(xiàn)的基本信息。表2為偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 半年疾病無(wú)進(jìn)展率? 納入了6項(xiàng)研究[8-13]進(jìn)行分析，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P = 0.001，I2? = 75），采取隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)局指標(biāo)提示試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR = 2.44，95%CI（1.11，5.38），P = 0.03]。見(jiàn)圖2。

2.2.2 半年生存率? 納入了5項(xiàng)研究[8-11，13]進(jìn)行分析。無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P = 0.37，I2? = 7），采取固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR = 0.94，95%CI（0.66，1.32），P = 0.71]。見(jiàn)圖3。

2.2.3 客觀反應(yīng)率? 納入了7項(xiàng)研究[8-11，13-15]進(jìn)行分析，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P = 0.08，I2 = 47），采取固定效應(yīng)模型，結(jié)局指標(biāo)提示試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR = 1.89，95%CI（1.15，3.10），P = 0.01]。見(jiàn)圖4。

2.2.4 疾病控制率? 納入了6項(xiàng)[8，9，11，13-15]進(jìn)行分析，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P = 0.14，I2 = 40），采取固定效應(yīng)模型，結(jié)局指標(biāo)提示試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR = 3.33，95%CI（2.46，4.53），P < 0.000 01]。見(jiàn)圖5。

3 討論

在腫瘤生長(zhǎng)中，血管生成起著重要的限速作用。沒(méi)有它，腫瘤呈一種休眠狀態(tài)，細(xì)胞增殖率與細(xì)胞死亡率達(dá)到平衡[16]。新生血管過(guò)度擴(kuò)增促進(jìn)了腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。在許多腫瘤中，新生血管與腫瘤進(jìn)展相關(guān)，并具有預(yù)后意義[5]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的克隆是我們了解腫瘤血管生成的重要里程碑。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子家族包括5個(gè)糖蛋白簡(jiǎn)稱VEGFA、VEGFB，VEGFC、VEGFD和胎盤生長(zhǎng)因子（PLGF）[17]。其作用的受體包括VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3。其他的血管生成介質(zhì)，包括血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）信號(hào)通路也調(diào)節(jié)血管生成、腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[18]。血管生成抑制劑即是靶向相關(guān)因子及受體，包括貝伐單抗、索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、瑞格菲尼等抗血管生成藥物在對(duì)多種晚期腫瘤的治療中展現(xiàn)出良好的療效[19]。有文獻(xiàn)報(bào)道，在臨床的相關(guān)數(shù)據(jù)支持下，抗血管生成治療是軟組織肉瘤中最有前途的新方法之一[20]。因此，本研究采用Meta分析的方法評(píng)價(jià)血管生成抑制劑在軟組織肉瘤中的作用。結(jié)果顯示在半年疾病無(wú)進(jìn)展率、客觀反應(yīng)率、疾病控制率上血管生成抑制劑均產(chǎn)生了較好療效，提示抗腫瘤血管生成有利于抑制腫瘤進(jìn)展，改善患者病情。

Meta分析結(jié)果提示，在生存率方面，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Martin-liberal等[20]、Mohindra等[21]認(rèn)為，因缺乏特定位點(diǎn)或預(yù)測(cè)性指標(biāo)，導(dǎo)致抗血管生成藥物無(wú)法取得更佳療效，可能系其中原因。另外，腫瘤在血管生成抑制劑的作用下，可能會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞處于缺氧狀態(tài)，并分泌促血管生成因子，從而對(duì)抗血管生成的作用產(chǎn)生了阻力，影響其療效，并且在缺氧狀態(tài)下，影響了其他化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，亦可能影響其療效[22]。鑒于上述原因均可能參與腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移。

本研究的局限性在于：①納入的試驗(yàn)及總病例數(shù)不多;②接受治療的患者可能存在個(gè)體差異;③某些結(jié)局指標(biāo)異質(zhì)性偏大。上述問(wèn)題可能對(duì)結(jié)局的可靠性產(chǎn)生一定的影響。

綜上所述，在晚期軟組織肉瘤的治療中，血管生成抑制劑產(chǎn)生了良好療效，能有效改善半年疾病無(wú)進(jìn)展率、客觀反應(yīng)率、疾病控制率，在臨床治療中有使用價(jià)值。

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