補中益氣湯對咳嗽變異性哮喘轉為典型哮喘的干預作用及可能的抗炎機制研究

唐文輝 詹紫娥 李小燕

深圳市南山區蛇口人民醫院呼吸內科518067

《咳嗽的診斷與治療指南 (2015)》[1]明確指出：咳嗽變異性哮喘 (cough variant asthma,CVA)的一種特殊類型,慢性咳嗽是其主要臨床表現,無明顯喘息、氣促等癥狀和體征,但有氣道高反應性 (airway hyperresponsiveness,AHR)。CVA 和典型哮喘(classic asthma,CA)的發病機制存在著相似性[2],CVA 患者如果治療不及時,非常容易轉變為CA,所以開展對CVA 轉為CA的干預及可能的抗炎機制研究具有非常重要的作用。本研究以CVA 患者為研究對象,以補中益氣湯為實驗干預,同時以補中益氣湯聯合布地奈德福莫特羅治療為實驗組 (A 組),以單用布地奈德福莫特羅治療為陽性對照組 (B 組)、未接受補中益氣湯和布地奈德福莫特羅治療為陰性對照組 (C組),用藥治療1年前后對所有患者的血清IL-5水平、誘導痰嗜酸粒細胞 (eosinophil,EOS)計數、肺功能和AHR 進行測定,同步由患者記錄病程長短、咳嗽癥狀評分與哮喘控制測試表 (asthma control test,ACT)評分,并對其變化進行相關性研究,研究補中益氣湯對CVA 轉為CA 的干預及可能的抗炎機制。

1 對象與方法

1.1 研究對象 研究遵從 《赫爾辛基宣言》相關原則,充分保障受試者權益,保護研究受試者的生命、健康、尊嚴、完整性、自我決定權、隱私,并為研究受試者的個人信息保密。選擇深圳市南山區蛇口人民醫院呼吸科2016年7月至2017年12月收治的CVA 患者180 例,均符合2015 年中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組制訂的CVA 診斷標準及《中藥新藥臨床研究指導原則》中醫辨證標準。其中男66 例,女54 例,年齡 (40.6±2.3)歲,年齡范圍為18～67歲；病程2個月～30年,均有不同程度的咳嗽、咳痰、咽癢、鼻塞、氣急等癥狀；就診前2周未使用糖皮質激素及其他治療哮喘藥物。采用前瞻、隨機、對照的方法將符合研究的對象分為A 組、B 組和C 組,每組60例,3組患者的年齡、性別、病程長短等比較差異無統計學意義(P＞0.05)。

1.2 用藥方案

1.2.1 補中益氣湯處方組成 黃芪30 g、黨參20 g、炙甘草8 g、白術15 g、陳皮10 g、升麻10 g、柴胡10 g、當歸5 g。用法、用量：選用中藥免煎顆粒劑(中國廣東一方制藥有限公司出品),按以上劑量混合,300 ml開水沖泡,充分攪勻后口服,每日1劑,分2次服,每次150 ml。

1.2.2 布地奈德福莫特羅粉吸入劑 (160μg/4.5μg) 商品名：信必可都保；產地：瑞典AstraZeneca AB；批號：H20090773。用法：吸入治療,每次1吸,2次/d。

1.3 實驗觀察指標 用藥治療1年前后采用酶聯免疫吸附法 (enzyme linked immuno sorbent assay,ELISA)測定所有患者的血清IL-5 水平、誘導痰EOS計數、肺功能和AHR。肺功能測定,采用最大用力呼氣法測定吸入支氣管舒張劑后的第1秒用力呼氣容積 (forced expiratory volume in one second,FEV1)、 最 高 呼 氣 流 速 (peak expiratory flow,PEF)等肺功能指標。AHR 測定,我們通過支氣管激發試驗,選用磷酸組胺作為激發劑,支氣管激發試驗中導致FEV1降低20%所需的乙酰甲膽堿累計濃度 (accumulated concentration of methacholine required to reduce FEV1by 20% in the bronchial challenge test,PD20-FEV1) 表 示 AHR,PD20-FEV1越 高,AHR 越低。

1.4 咳嗽癥狀評分[1]與ACT 評分

1.4.1 咳嗽癥狀評分細則如下 (1)日間與夜間均無咳嗽為0分；(2)日間短暫咳嗽2次以內以及夜間睡前或清晨咳嗽為1～2分；(3)日間短暫咳嗽＞2次且夜間有因咳嗽驚醒為3～4分； (4)全天咳嗽頻繁但不影響日常生活為5～6分；(5)全天咳嗽頻繁且影響日常活動為7～8分；(6)全天咳嗽頻發嚴重影響了日?；顒訛?～10分。

1.4.2 ACT 本研究按照2005 年ATS 報告的ACT 對患者的哮喘控制程度進行評價,總分25分,25分表示患者的哮喘被完全控制,臨床癥狀完全消失,20～24分表示患者的哮喘控制情況良好,臨床癥狀有所改善,20 分以下表示患者的哮喘并未被控制,臨床癥狀未見改善或更加嚴重。

1.5 統計學分析 應用SPSS 17.0對所有數據進行分析。所有數據以±s表示。計數資料采用χ2檢驗,計量資料采用t檢驗,治療前后組內比較采用自身配對t檢驗,治療前后組間比較采用差值進行獨立樣本t檢驗,P＜0.05為差異有統計學意義。采用Person 相關法分析血清IL-5 水平、誘導痰EOS計數、肺功能測定和支氣管激發試驗等指標之間的相關性。

2 結果

2.1 不同治療組治療1年前后血清IL-5水平、誘導痰EOS計數變化情況 (1)A 組治療可降低CVA 患者血清IL-5、誘導痰EOS水平,治療前后差異有統計學意義 (t=74.4、330.72,P值均＜0.05)。(2)B組治療可降低CVA 患者血清IL-5、誘導痰EOS 水平,治療前后差異有統計學意義(t=56.25、278.54,P值均＜0.05)。(3)C組1年前后血清IL-5水平、誘導痰EOS計數變化差異無統計學意義 (t=1.32、1.78,P值均＞0.05)。(4)A 組和B 組治療前血清IL-5 水平、誘導痰EOS計數比較,差異無統計學意義 (P＞0.05)；A 組和B組治療后血清IL-5水平、誘導痰EOS計數比較,差異有統計學意義 (P＜0.05)；A 組氣道炎癥的改善速度會更快。見表1。

2.2 不同治療組治療1年前后肺功能及支氣管激發試驗比較 (1)A 組治療可明顯改善肺功能指標FEV1和PEF,顯著升高PD20-FEV1,治療前后差異有統計學意義 (t=14.211、-4.922、-18.621,P值均＜0.05)。 (2)B 組治療可明顯改善肺功能指標FEV1和PEF,顯著升高PD20-FEV1,治療前后差異有統計學意義 (t=-11.278、-2.471、-20.347,P值均＜0.05)。(3)C 組1 年 前 后 肺 功 能 指 標FEV1、PEF 和PD20-FEV1差異無統計學意義 (t=0.157、0.226、0.378,P值均＞0.05)。 (4)A 組和B 組治療前肺功能指標FEV1、PEF 和PD20-FEV1比較,差異無統計學意義(P＞0.05)；A 組和B組治療后肺功能指標FEV1、PEF 和PD20-FEV1比較,差異有統計學意義 (P＜0.05)；A 組肺功能指標FEV1、PEF改善比B 組更明顯,A 組AHR降低比B組更明顯。見表2。

2.3 A、B 組患者咳嗽癥狀評分與ACT 評分比較 A 組CVA患者較治療前顯著改善咳嗽癥狀和ACT 評分,差異有統計學意義 (t=9.102、-5.469,P值均＜0.05)。B 組CVA 患者較治療前顯著改善咳嗽癥狀和ACT 評分,差異有統計學意義 (t=2.651、-6.767,P值均＜0.05)。A組各評分優于B組,見表3。

表1 3組患者治療前后血清IL-5水平、誘導痰EOS計數比較 (±s)

表1 3組患者治療前后血清IL-5水平、誘導痰EOS計數比較 (±s)

注：A 組為實驗組；B組為陽性對照組；C組為陰性對照組；EOS為嗜酸粒細胞；與治療前比較,a P ＜0.05

組別 例數 IL-5 (pg/L)EOS (%)治療前 治療后治療前 治療后A 組 60 142.27±8.63 41.30±4.34a 15.68±0.13 4.40±0.23a B組 60 141.03±8.15 60.84±7.45a 15.69±0.16 6.48±0.20a C組 60 143.08±7.15 144.84±7.35 15.89±0.36 15.77±0.38 F 值 0.709 -17.65 -0.276 -52.761 P 值 0.420 ＜0.05 0.708 ＜0.05

表2 3組患者治療前后肺功能指標比較 (±s)

表2 3組患者治療前后肺功能指標比較 (±s)

注：A 組為實驗組；B組為陽性對照組；C組為陰性對照組；FEV 1 為第1秒用力呼氣容積；PEF為最高呼氣流速；PD20-FEV 1 為支氣管激發試驗中導致FEV 1 降低20%所需的乙酰甲膽堿累計濃度；與治療前比較,a P ＜0.05

組別 例數 FEV 1 (L)PEF (L/s)治療前 治療后PD20-FEV 1 (μmol)治療前 治療后治療前 治療后A 組 60 1.52±0.33 2.50±0.42a 4.45±1.82 5.89±1.35a 0.60±0.43 2.89±0.85a B組 60 1.52±0.23 2.23±0.43a 4.45±1.73 5.16±1.40a 0.58±0.33 2.22±0.53a C組 60 1.52±0.83 1.50±0.53 4.45±1.93 4.36±2.40 0.58±0.33 0.51±1.40 F 值 0.000 3.379 0.000 2.707 0.186 5.081 P 值 0.999 ＜0.05 0.999 ＜0.05 0.776 ＜0.05

2.4 單因素分析結果 根據對180例CVA 患者進行分組治療1年后分析,共有15例患者轉變為CA。其中A 組有1例患者轉變為CA,其發生率為1.67%；B組有3例,其發生率為5.00%；C 組有11例,其發生率為18.33%,差異有統計學意義(P＜0.05)。CA 患者和CVA 患者年齡、性別比較,差異無統計學意義 (P＞0.05),而患者的病程長短、血清IL-5 水平、誘導痰EOS 計數、AHR 方面比較,差異有統計學意義 (P＜0.05)。見表4。

3 討論

CVA 的呼吸道炎癥以大呼吸道、中呼吸道為主,大呼吸道、中呼吸道的咳嗽感受器遠較遠端小呼吸道豐富,受刺激后易引起咳嗽。而且大呼吸道可有軟骨環的存在、平滑肌相對較少,呼吸道痙攣不明顯,因此較少出現喘息,這就部分解釋了為何CVA 無呼吸困難和喘息[3]。

Jacobsen等[4]及Akdis等[5]不僅發現EOS 可反映氣道炎癥變化,還發現痰中EOS數量與哮喘的嚴重程度和AHR 相關。雒志明等[6]研究結果表明,哮喘患者外周血EOS水平在哮喘急性發作期明顯高于非急性發作期,其在一定程度上能夠反映哮喘患者氣道炎癥水平,并預測哮喘的急性發作。CVA 發病機制與哮喘相似,均與氣道炎癥、神經機制及AHR 有關。EOS 與CVA 的發病關系密切[7]。

認識CVA 的炎癥的機制是為了更好地進行臨床防治。 《咳嗽的診斷與治療指南 (2015)》[1]、《支氣管哮喘防治指南(2016年版)》[8]、《全球哮喘防治創議 (GINA)2018 更新版要點導讀與解析》[9]等多部指南指出：CVA 的治療原則與哮喘治療相同,吸入糖皮質激素/長效β2受體激動劑為控制癥狀治療方案。大多數CVA 患者吸入糖皮質激素/長效β2受體激動劑即可,必要時可短期口服小劑量糖皮質激素治療,治療時間不少于8周。經以上治療患者多能明顯緩解但不去根,常因感冒、冷空氣、灰塵、油煙等容易誘發或加重咳嗽。

表3 A、B組患者咳嗽癥狀評分與ACT 評分比較 (±s)

表3 A、B組患者咳嗽癥狀評分與ACT 評分比較 (±s)

注：A 組為實驗組；B組為陽性對照組；ACT 為哮喘控制測試表

組別 例數 咳嗽癥狀評分ACT 評分治療前 治療后治療前 治療后A 組 60 8.92±2.38 6.08±0.42 14.85±8.39 20.85±1.35 B組 60 8.62±3.23 7.50±0.53 14.45±8.73 22.36±2.40 t值 0.579 -16.265 0.448 -4.248 P 值 0.564 ＜0.001 0.655 ＜0.001

表4 單因素分析結果

CVA 在祖國醫學史籍沒有專門記載,現代中醫根據CVA 癥狀把它歸于“熱咳”、“哮咳”等范疇。關于病因病機,觀點至今尚未一致,翟文生和朱珊[10]重視肝臟在CVA 發病中的作用,認為CVA 辨證治療不能忽視肝郁和血瘀,肝郁尤為首因。斯建中[11]主張CVA 患者久咳必瘀,肺絡瘀阻。多數醫家認為風、寒、熱、痰、瘀可兼夾為患；臟腑以虛咳為多,尤以肺、脾、腎、肝關系密切。

祖國醫學——中醫源遠流長,博大精深,一些中藥及中成藥與西藥相比,不僅價廉且療效滿意,而且不良反應輕,已經成為我國大部分地區的重要治療選擇。補中益氣湯出自李東垣 《內外傷辨惑論》[12],為補中益氣、升陽舉陷而設,我們用之為創新,用于治療CVA,是基于益氣分健脾,培土生金,肺氣得充,痰濕得化。針對此型咳嗽,從脾論治,益氣健脾,脾氣得運,痰濕得化；培土生金,鼓舞肺之主氣功能,宣發肅降得當,肺氣通暢,咳嗽得止。

用藥治療1 年后,3 組CVA 患者結果顯示：與未接受補中益氣湯和布地奈德福莫特羅治療組相比,經補中益氣湯聯合布地奈德福莫特羅治療、單用布地奈德福莫特羅治療CVA 患者可降低血清IL-5和誘導痰EOS 水平、改善肺功能、降低AHR、改善咳嗽癥狀和ACT 評分,而補中益氣湯聯合布地奈德福莫特羅治療組在改善氣道炎癥、改善肺功能、降低AHR、改善咳嗽癥狀和ACT 評分會更好(P＜0.05)。根據對180例CVA 患者進行分組治療1年后分析,共有15例患者轉變為典型哮喘。其中A 組有1例轉變為CA,其發生率為1.67%；B組有3例,其發生率為5.00%；C 組有11例,其發生率為18.33%,差異有統計學意義(P＜0.05)。CA 患者和CVA 患者年齡、性別比較,差異無統計學意義 (P＞0.05),而病程長短、血清IL-5 水平、誘導痰EOS 計數、AHR 方面比較,差異有統計學意義(P＜0.05)。

經過資料的回顧性分析,患者的病程長短、血清IL-5水平、誘導痰EOS計數、AHR 為CVA 轉為CA 的危險性因素,補中益氣湯可能有助干預典型哮喘的發生,可以更好地改善患者的咳嗽癥狀、肺功能和免疫功能,值得在臨床推廣。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突