早產兒動脈導管未閉的危險因素分析

韋冰梅，張艷明，黎瑞珊，韋巧珍

（1.廣西醫科大學第二附屬醫院，廣西 南寧 530007；2.廣西醫科大學第一附屬醫院，廣西 南寧 530007）

動脈導管未閉（PDA）是早產兒最常見的先天性心臟病，其發病率高，且通常發病率與胎齡的增長成反比。PDA使體循環進入肺循環，可導致全身器官灌注減少導致肺過度循環和呼吸困難。PDA的存在也可通過改變的腦血流模式導致腦功能下降。此外，PDA可以影響大腦皮質電活動并且與室內出血、腦室周圍白質軟化和腦癱的風險增加有關[1]。新生兒PDA常見的臨床危險因素為胎齡、敗血癥、呼吸窘迫綜合征、宮內生長受限、遺傳易感因素等[2]。本研究以2013年3月-2018年3月廣西醫科大學第一、第二附屬醫院收治的PDA患兒進行臨床分析，探討早產兒PDA發生的危險因素，為臨床早期發現和診斷PDA提供依據。

1 資料與方法

1.1 病例選擇與診斷標準 選擇廣西醫科大學第一、第二附屬醫院2013年3月-2018年3月收治的46例PDA早產兒為病例組。隨機選取同期住院的50例非PDA早產兒為對照組。病例組癥狀性PDA（sPDA）的診斷標準[3]：①臨床及胸片指標：呼吸狀況惡化；胸骨左緣上方聞及連續性或收縮期雜音：水沖脈或心前區搏動明顯；血壓難以維持正常水平；胸片示肺充血或心臟擴大（心胸比＞60%）；②超聲指標：舒張期動脈導管存在左向右分流；動脈導管直徑大小＞1.5 mm及左房內徑／主動脈內徑＞1.3。符合臨床及胸片指標兩條及以上并符合超聲指標者可診斷。有血流動力學意義的PDA（hsPDA）心臟超聲診斷標準：生后48 h-96 h內符合以下任意一項條件[4]：動脈導管直徑＞1.5 mm；左心房內徑/主動脈內徑＞1.3；舒張末期主動脈反流或不僅有PDA的臨床癥狀且合并心功能不全表現。新生兒并發癥診斷標準參照《實用新生兒學》第4版診斷標準[5]。排除標準：伴有其他心臟疾病的患兒。

1.2 方法 所有研究對象記錄新生兒年齡、性別、胎次、孕母年齡、分娩方式、羊水、臍帶、胎盤、有無圍生期窒息、阿氏評分、妊娠期高血壓疾病（HDCP）、妊娠期糖尿病（GDM）、妊娠早期感染性疾病、貧血等。新生兒生后早期并發癥敗血癥、新生兒呼吸窘迫綜合征（RDS）、肺炎、腦室內出血（IVH）、低血糖、新生兒壞死性小腸結腸炎（NEC）等。記錄出現發紺、氣促、血氧飽和度下降+心臟雜音的時間，治療后上述癥狀消失的時間。病理組根據有無臨床癥狀和超聲心動圖記錄hsPDA和無血流動力學意義的動脈導管未閉（nhsPDA）。根據統計結果對危險因素進行單因素分析和多因素分析。

1.3 統計學分析 采用SPSS 19.0統計軟件進行分析。計數資料、單因素分析采用χ2檢驗；計量資料描述采用均數±標準差（Mean±SD）；組間比較采用t檢驗；多因素分析采用Logistic回歸分析。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 病例組46例，男29例，女17例，胎齡（32.5±2.8）周，出生體質量（1,752.63±551）g。對照組50例，男32例，女18例，胎齡（33.8±2.5）周，出生體質量（1,887±783）g。兩組患兒在胎齡上差異無統計學意義（P＞0.05）。病例組胎齡小于34周共35例（76%），胎齡小于30周共18例（39.1%），其中胎齡＜28周共8例（17.3%）；hsPDA 32例，nhsPDA 14例；外科手術治療2例，口服布洛芬治療22例，治愈好轉24例，隨訪觀察22例。

2.2 危險因素及常見并發癥分析 兩組新生兒肺炎、新生兒敗血癥、IVH、母孕早期感染差異有統計學意義（P＜0.05）。

表1 PDA危險因素及常見并發癥的比較

2.3 多因素分析 多因素分析結果顯示：新生兒肺炎、新生兒敗血癥、母孕早期感染是PDA的危險因素（P＜0.05）。

3 討論

新生兒出生是一個獨特的生理事件，其變化過程影響多個系統器官，尤其是呼吸系統和心血管系統[6]。在胎兒期主要是低氧和前列腺素維持動脈導管的開放，前列腺素由胎盤和動脈導管平滑肌細胞產生，在肺內滅活。出生后隨著自主呼吸的建立和臍血管的阻斷，肺循環壓力下降，體循環阻力升高，動脈導管內氧分壓升高，同時前列腺素的胎盤來源阻斷，肺內滅活增加，促使動脈導管收縮并于生后24 h內形成功能上關閉[7]。動脈導管收縮引起導管壁缺氧，細胞死亡，并產生生長因子最終導致導管結構重建，形成解剖上的關閉。本研究發現，病理組胎齡小于34周早產兒的PDA發病構成比達76%。早產兒由于其動脈導管平滑肌發育不成熟，對高氧的敏感性低，而對前列腺素敏感性高，在生后早期仍保持開放狀態。有研究明，胎齡為30周-37周的早產兒PDA發生率為10%，而胎齡為25周-29周的早產兒PDA發生率高達80%[8]。50%-70%的PDA有血液動力學改變，與發病率和死亡率增加有關[9]。

本研究發現新生兒肺炎、新生兒敗血癥、母孕早期感染是PDA的危險因素。新生兒感染主要包括宮內感染及生后患感染性疾病。感染導致PDA開放的機制可能為病原體被相應受體識別后激活免疫系統，產生的炎性細胞因子使前列腺素酶的合成及活性增強，同時刺激胎盤滋養細胞促腎上腺皮質激素釋放激素的合成及分泌，因而促進前列腺素的合成，導致動脈導管持續開放[10]。有研究認為可能導致動脈導管自發關閉失敗的影響因素為炎癥介質的增加，如腫瘤壞死因子α、前列腺素和氧自由基[6]。因此減少和避免宮內感染及防治出生后感染對于降低PDA的發生率有重要意義。

據報道，早產兒的PDA是幾個短期并發癥導致死亡率增加的主要疾病之一。研究證明PDA與急性肺部疾病、機械通氣時間延長、慢性肺病（CLD）、腦室內出血（IVH）和壞死性小腸結腸炎（NEC）的死亡率增加相關。本研究發現病例組新生兒IVH是PDA常見的并發癥。一項前瞻性生理學研究發現，在極早早產兒中，心臟第一次心輸出量低影響出生早期12 h內的心室功能和腦血流量，隨后的發展導致IVH[11]；另一項回顧性研究發現，早期篩查和針對性地治療PDA能使IVH的發生率降低[12]。PDA的分流導致腦灌注不足的相對狀態，特別是如果它超過嬰兒的腦自動調節容量，由于左心室適應負荷的變化條件，它通過增加其輸出來調節[13]。由于腦血管床是導管前的，它暴露于突然的恢復/增加血流量，出現缺血再灌注的病理生理學改變，其可能促成IVH的發生；而持續增加肺血管床中的體積易導致CLD，內臟循環的減少易產生NEC。

近年來，遺傳變異性的潛在高度相關性研究發現仍在不斷更新。本研究發現男性PDA患兒29例（63%），占比超過總數一半。有研究發現男性是hsPDA發展的危險因素[14]；兄弟姐妹的發生風險是5%；同卵雙胞胎之間發生的相關性更大于異卵雙胞胎。對于雙胞胎的PDA研究發現，76%的PDA發生與遺傳因素以及其共享的環境相關[15]。

由于早產兒PDA發病率和并發癥的不良結局對早產兒的生存質量有一定的影響，臨床醫生需在體循環和肺循環的平衡之間進行權衡以決定是否進行干預。近年來有越來越多的學者開始對早產兒常規治療PDA的合理性提出質疑[1]。為了減少和避免PDA帶來的嚴重并發癥，需要臨床醫生在了解PDA的危險因素基礎上加強圍產期母嬰管理，對預防與治療上作出個體化的、針對性的方案。

表2 PDA危險因素多因素分析