左甲狀腺素鈉對冠心病合并甲狀腺功能減退患者外科手術治療的影響

趙棟 呂曉東 宋民 蘇文君

甲狀腺功能減退是由于甲狀腺激素合成和分泌減少或組織利用不足導致的全身性危險減低綜合征[1]，是冠心病的危險因素之一，但由于其導致的心臟危險率減低，該類患者臨床表現為心絞痛或心、肌梗死的比例偏低[2]。對該類患者施行冠狀動脈旁路移植手術(coronary artery bypass grafting，CABG)術前是否應用左甲狀腺素鈉治療，目前尚無定論。現總結這些患者的手術治療效果，報道如下。

資料與方法

1.臨床資料和分組 2014年1月至2018年5月，我院收治了96例合并甲狀腺功能減退的冠心病患者，入選標準為合并甲狀腺功能減退的行CABG手術的患者，排除標準為冠心病合并室壁瘤形成或瓣膜病變、或同期行其他心臟手術。術前有28例患者未應用左甲狀腺素鈉，為未用藥組，其中男性17例，女性11例，平均年齡61.6歲。其甲狀腺功能減退的病因包括甲狀腺功能亢進癥行碘131治療后(6例)，橋本甲狀腺炎(3例)，甲狀腺切除術后(4例)及原因不明(15例)，病史時長1～240個月。既往有心肌梗死者6例，冠狀動脈3支病變者26例，伴高血壓者17例，伴糖尿病者10例，伴腦卒中者7例。術前心臟超聲心動圖檢查示：LVEDD為(48.6±4.5)mm，EF為(62.3±9.0)%。術前68例應用左甲狀腺素鈉者，為用藥組，男性37例，女性31例，平均年齡63.5歲。其甲狀腺功能減退的病因包括甲狀腺功能亢進癥行碘131治療后(10例)，橋本甲狀腺炎(8例)，甲狀腺切除術后(20例)及原因不明(30例)，病史時長1～432個月。用藥組均采用左甲狀腺素鈉治療，平均劑量為每天25μg。其中既往有心肌梗死者22例，冠狀動脈3支病變者59例，伴高血壓者48例，伴糖尿病者24例，伴腦卒中者12例。術前心臟超聲心動圖檢查示：LVEDD為(47.2±5.6)mm，EF為(61.1±7.4)%。

兩組患者術前均按冠心病治療常規而應用硝酸酯類、β受體阻滯劑、降脂藥及低分子肝素治療。術前兩組患者心功能、合并的室壁運動異常，WBC、RPBC、HGB、PCT計數、谷丙轉氨酶、血肌酐、腎小球濾過率、甲狀腺激素水平等，兩組間差異無統計學意義。其中游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)的正常值范圍為2.76～6.30×10-3nmol/L，游離甲狀腺素(FT4)的正常值范圍為10.30～24.20×10-3nmol/L，總三碘甲狀腺原氨酸(TT3)的正常值范圍為1.00～2.94 nmol/L，總甲狀腺素(TT4)的正常值范圍為5.52～16.05×103nmol/L，促甲狀腺素(TSH)的正常值范圍為0.55～4.78 uIU/mL。血常規中白細胞的正常值范圍為 4～10×109/L，見表 1。

表1 兩組患者術前一般情況比較[±s，n，M(QR)]

表1 兩組患者術前一般情況比較[±s，n，M(QR)]

注：COPD：慢性阻塞性肺病；ALT：谷丙轉氨酶；GFR：腎小球濾過率

項目 未用藥組(n＝28) 用藥組(n＝68) P值年齡/歲 61.6±7.9 63.5±7.6 0.31性別/(男/女) 17/11 37/31 0.57體質量/kg 74.1±10.4 70.1±11.3 0.11既往心梗史 6 22 0.24冠狀動脈病變特點左主干病變 10 27 0.72三支病變 26 59 0.62兩支病變 2 5單支病變 4高脂血癥 18 52 0.22高血壓 17 48 0.35糖尿病 10 24 0.97卒中病史 7 12 0.41吸煙史 6 25 0.14 COPD病史 0 3 0.63術前心功能分級 2.0 2.1 0.67術前 LVEDD/mm 48.6±4.5 47.2±5.6 0.21術前 EF/% 62.3±9.0 61.1±7.4 0.51術前室壁運動異常 6 26 0.11術前 WBC/(×109/L) 7.3±1.4 6.7±1.6 0.08術前 RBC/(×109/L) 4.3±0.6 4.1±0.5 0.10術前 PLT/(×109/L) 202.1±58.1 188.1±46.6 0.22術前ALT/(U/L) 26.0(15.0，37.0) 22.0(14.3，35.8) 0.46術前 Cr/(μmol/L) 80.1±21.4 83.7±17.9 0.40術前 GFR/(mL/min) 86.6±20.5 76.6±24.8 0.06術前 FT3/(10-3nmol/L) 3.96±0.71 3.87±0.77 0.59術前 FT4/(10-3nmol/L) 12.36±3.73 13.00±3.22 0.44術前 TT3/(nmol/L) 1.48±0.39 1.49±0.92 0.96術前 TT4/(103nmol/L) 8.47±2.81 9.03±3.06 0.40術前TSH/(uIU/mL) 7.95(4.67，23.45)7.41(3.89，28.13) 0.59

2.手術方法 兩組患者均采用全身麻醉，胸骨正中切口。未用藥組術中體外循環下CABG手術13例，心臟不停跳下CABG手術15例，平均旁路移植數目為3.4支。用藥組術中體外循環下CABG手術32例，心臟不停跳下CABG手術36例，平均旁路移植數目為3.1支。

3.監測指標 術后監測指標包括兩組患者術后死亡、術后傷口愈合不良、術后新發腦梗死、二次氣管插管、術后輸血量、室性心律失常、心房顫動、心包積液、胸腔積液的發生率，及術后引流管帶管時間、術后WBC恢復至正常值的時間、術后重癥監護室滯留時間、氣管插管時間、正性肌力藥物應用時間、正性肌力藥物評分匯總(正性肌力藥物評分＝多巴胺×1+多巴酚丁胺×1+氨力農×10+米力農×10+腎上腺素×100+異丙腎上腺素×100；正性肌力藥物評分匯總指患者術后即刻、6 h、12 h、24 h、48 h、72 h 的正性肌力藥物評分之和)、術后住院時間、術后輸血量、術后心功能指標等。

4.統計學分析 采用SPSS 22.0進行統計處理。正態分布計量資料以均數±標準差表示，兩組間的比較用t檢驗；計數資料以頻數及百分率表示，兩組間的比較用卡方檢驗。非正態分布資料采用中位數(M)及四分位數間距(P25，P75)表示。以P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

兩組患者術中及術后恢復情況見表2。與未用藥組相比，用藥組術后WBC恢復至正常值的時間更長[(8.3±2.7)vs.(5.1±1.6)d，P＝0.021]、術后正性肌力藥物應用時間也更長(P＝0.012)、術后住院時間延長[(10.5±3.2)vs.(7.3±0.8)d，P＝0.011]、術中及術后血漿用量增多[(671.4±198.3)vs.(226.1±101.1)mL，P＝0.033]。 兩組患者在其他監測指標方面差異無統計學意義。

表2 兩組患者術中及術后恢復情況比較[±s，n，M(QR)]

表2 兩組患者術中及術后恢復情況比較[±s，n，M(QR)]

注：?正性肌力藥物包括多巴胺、多巴酚丁胺、腎上腺素、異丙腎上腺素、氨力農、米力農；??術后胸腔積液指術后左側胸腔中量或大量積液、或右側胸腔積液，不包括左側少量胸腔積液

項目 未用藥組(n＝28) 用藥組(n＝68) P值體外循環下手術 13 32 0.96旁路移植數目 3.4±1.1 3.1±0.8 0.15術后傷口愈合不良 2 8 0.76二次氣管插管 0 3 0.63術后室性心律失常 1 2 1.00術后心房顫動 2 9 0.62留引流管時間/d 2.5(2.0，3.0) 3.0(2.0，3.0) 0.27抗生素應用時間/d 5.8±1.7 8.7±9.0 0.09 WBC恢復正常時間/d 5.1±1.6 8.3±2.7 0.021術后監護室滯留時間/d 2.0(1.0，3.0) 2.0(1.0，4.0) 0.14呼吸機使用時間/h 15.0(11.3，18.0)17.0(13.0，20.8)0.26正性肌力藥?應用時間/d 1.5(0.0，3.0) 3.0(1.0，4.0) 0.012正性肌力藥物評分匯總 8.5(0.0，22.8) 16.0(4.3，24.0) 0.65術中及術后輸血 9 32 0.18術中及術后濃縮紅細胞用量/U 3.0(2.0，4.0) 4.0(2.0，6.0) 0.08術中及術后血漿用量/mL 226.1±101.1 671.4±198.3 0.033術后住院時間/d 7.3±0.8 10.5±3.2 0.011術后心功能分級 1.3 1.2 0.35術后心包積液 0 3 0.63術后胸腔積液?? 13 40 0.27

討 論

甲狀腺功能減退癥是由于甲狀腺激素合成和分泌減少或組織利用不足導致的全身危險減低綜合征[1]。患病率約在1%左右，女性較男性多見，隨著年齡增加患病率呈上升趨勢。甲狀腺功能減退是冠心病的危險因素之一[3]，甲功異常者冠心病發病率更高，冠狀動脈病變更嚴重，死亡率、非致死性心梗和需要行冠狀動脈血運重建的比例更高[4-5]。對心血管系統的影響主要表現為心肌收縮力減弱、心輸出量減少、外周血管阻力增加、血容量減少、毛細血管通透性增加、呼吸困難及運動耐量降低等[6]，所以合并甲狀腺功能減退的冠心病患者臨床上出現心絞痛或者心肌梗死的比例不高[2]，但其行冠狀動脈旁路移植術后的機械通氣時間和ICU停留時間較甲狀腺功能正常者明顯延長[7]。中華醫學會內分泌分會制定的中國甲狀腺疾病診治指南中，推薦對單純甲狀腺功能減退的患者應用左甲狀腺素鈉治療，但對合并甲狀腺功能減退的冠心病患者行CABG術前是否補充甲狀腺素目前尚無定論。

理論上，在心肌氧供恒定的情況下，補充甲狀腺激素所致的正性肌力和頻率作用可增加心肌氧耗，從而加重心肌缺血癥狀。Myerowitz等[8]提出術前甲狀腺素替代治療在理論上是很危險的，其強心作用會加重心肌缺血，圍術期即使不糾正甲狀腺功能減退對CABG的安全性也無影響。Drucker等[9]總結了10例輕中度甲狀腺功能減退患者在體外循環下行心臟手術的資料，患者術前未補充甲狀腺激素，術后恢復均順利，作者認為對缺血性心臟病患者，未治療的甲狀腺功能減退不是CABG的禁忌。Keating等[10]發現，對合并甲狀腺功能減退的冠心病患者給予甲狀腺激素替代治療，2%的患者出現了新發的心絞痛癥狀，16%的患者原有的癥狀加重，46%的患者癥狀無變化，38%的患者癥狀改善。在我們的研究中，用藥組術后正性肌力藥物輔助時間平均為3.0 d，較未用藥組的1.8 d明顯延長(P＝0.012)，但兩組間正性肌力藥物評分匯總方面差異無統計學意義[未用藥組(40.3±135.5)vs.用藥組 (67.8±301.5)，P＝0.65]，說明用藥組患者術后心功能的恢復時間更長，需要正性肌力藥物輔助治療的時間也更長，但兩組患者術后心功能不全的程度相近，術后3 d內正性肌力藥物用量及評分無明顯差異，考慮可能與術前冠心病患者補充甲狀腺激素所導致的心肌氧耗增加、心肌缺血加重有關。

甲狀腺功能減退患者多合并食欲減退，胃酸分泌減少，致使營養物質攝入不足和吸收障礙，特別是維生素B12或葉酸的缺乏，從而可導致白細胞減少[6]。同時，T3和T4可通過基因水平和非基因水平的機制調節患者的免疫應答，可致患者單核細胞和巨噬細胞的吞噬作用更強、促炎因子如白介素-1β的表達增加、活性氧簇的水平增加等[11]，而補充甲狀腺激素可能會削弱這種免疫應答水平。在我們這組病例中，用藥組術前WBC較未用藥組有減低的趨勢(用藥組 6.7×109/L vs.未用藥組7.3×109/L，P＝0.08)，且用藥組患者的免疫應答水平可能更低，從而導致了用藥組患者對手術應激和感染的反應能力減弱，WBC等相關炎性指標更高，術后白細胞恢復至正常值的時間明顯延長。

左甲狀腺素鈉為人工合成的T4，Wekking等[12]發現甲狀腺功能減退病人即使接受T4替代治療仍會有行動速度減慢、注意力范圍減少、學習和記憶能力降低等。Saravanan等[13]發現接受T4替代治療的甲狀腺功能減退患者與對照組間通過年齡和性別匹配后，這類患者的心理健康受損的比例仍高。原因可能是患者發現自己有需要終生治療的慢性疾病而增加了心理壓力、使其更不益于健康。更專業的解釋是應用T4替代治療不能使甲狀腺功能減退患者達到正常的甲狀腺激素水平。即使補充T4的同時補充T3，與單純補充T4相比，治療效果無明顯差異[14]。另外，每個個體編碼脫碘酶和甲狀腺激素結合蛋白基因的多態性，不僅可以影響血液中甲狀腺激素水平，而且影響其在外周組織中的生物活性[15]。這是導致我們的研究中，用藥組術后指標比未用藥組更不滿意的原因。

有動物實驗顯示[16]，甲狀腺切除術后補充T4，機體血清中的T3、T4可保持正常，但心肌組織中的T3、T4水平仍低，無法改善心肌營養不良、功能障礙及小動脈密度減低等。這說明血清中的T4水平正常不能代表靶器官中的T4正常。在我們的研究中，用藥組與未用藥組術前的甲狀腺激素水平無明顯差異，但不代表兩者心肌細胞、血細胞等外周組織中的T3、T4水平無差異。術前用藥組往往是患者甲狀腺功能減退的程度更嚴重，肌體外周組織中的激素水平更低，可能經補充T4后亦無法糾正。

本研究存在以下不足之處：首先，本研究為回顧性病例對照研究，樣本量小，結論尚需大樣本量的隨機對照試驗進一步證實；其次，關于甲狀腺功能減退癥的病因資料不夠完善，無法分析不同病因對患者術后恢復的影響，相關結果可能存在爭議。

綜上所述，甲狀腺功能減退患者行CABG時，術前補充左甲狀腺素鈉與患者術后WBC恢復至正常值的時間延長、術后正性肌力藥物治療時間延長、術中及術后血漿用量增加、術后住院時間延長相關。