覆膜支架介入術對急性主動脈夾層患者D-二聚體及中性粒細胞-淋巴細胞比值的影響

廖成全 姜月平 陳勇 姚世源

急性主動脈夾層為危急心血管重癥，其起病突然、急性期病死率高、預后差，其中Stanford B型主動脈夾層年發病率約為3/10萬[1]，盡早地診斷和有效的治療方法一直是臨床醫學關注的重要問題。近年來研究發現，急性主動脈夾層患者血D-dimer水平異常增高，對主動脈夾層的分型診斷及預后判斷具有重要價值[2-3]；中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)為重要的系統性炎癥標志物，與急性主動脈夾層的發病發展密切相關[4-5]。覆膜支架介入治療為急性主動脈夾層的有效治療手段，具有微創、安全性高、有效良好等優點，已成為急性主動脈夾層治療的主流方法[6]。目前，學者對覆膜支架介入治療急性主動脈夾層的臨床療效的研究較多，但該方法對患者D-dimer及中性粒細胞-淋巴細胞比值的影響研究鮮有報道，本研究應用覆膜支架介入術治療急性主動脈夾層患者，觀察其對患者D-dimer及中性粒細胞-淋巴細胞比值的影響，現報道如下。

資料與方法

1.一般臨床資料 選取2015年1月至2017年2月我院收治的68例最終確診為急性B型主動脈夾層患者，經本院倫理委員會批準。(1)納入標準：①發病時間＜14 d；②有劇烈胸痛、雙側血壓不對稱、呼吸困難等典型臨床癥狀，經主動脈CTA和或MRI確診為Stanford B型主動脈夾層；③根據《胸主動脈疾病診斷和治療指南》[7]符合覆膜支架腔內修復治療；④無嚴重肢體、臟器缺血癥狀者；(2)排除標準：①有Stanford A型主動脈夾層病史；②經1個月內發生有臨床證據的急慢性感染；③合并惡性腫瘤、心力衰竭、自身免疫性疾病等可能有影響 D-dimer、NLR的疾病；④長期服用免疫抑制劑、非甾體抗炎藥等抗炎癥反應藥物；⑤患精神疾病無法配合治療；68例患者中，18例拒絕覆膜支架介入治療(對照組)；50例患者同意覆膜支架介入(治療組)；兩組患者性別、年齡、基礎疾病、夾層血管直徑等一般資料比較，差異無統計學意義(P＞0.05，表1)。68例患者及家屬均簽署同意書。

表1 兩組患者臨床資料比較[±s，n(%)]

表1 兩組患者臨床資料比較[±s，n(%)]

項目 對照組(n＝18)治療組(n＝50) t/χ2值 P值性別/男性 10(55.6) 29(58.0) 0.032 0.857年齡/歲 58.62±10.43 58.64±10.41 0.007 0.994糖尿病 9(50.0) 26(52.0) 2.862 0.091吸煙 8(44.4) 20(40.0) 0.108 0.743高血壓 14(77.8) 42(84.0) 0.353 0.553收縮壓/mmHg 168.54±22.12 176.42±28.15 1.073 0.287舒張壓/mmHg 105.24±13.31 110.54±19.39 1.070 0.289夾層血管直徑/mm 49.14±4.54 48.57±4.35 0.471 0.639心率/(次/min) 88.61±5.46 91.17±5.38 1.724 0.089

2.治療方法 兩組患者入組后，立即收入監護病房，密切監護患者血壓、心率、血氧飽和度等生命體征，并給予降壓及減慢心率治療，微量泵靜脈注射硝普鈉(華潤雙鶴藥業股份有限公司，國藥準字H11021635)及烏拉地爾(黑龍江福和華星制藥集團股份有限公司，國藥準字H20040501)，保持收縮壓在100～120 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，心率在60～80次/min，同時適當給予鎮痛和鎮靜藥物，保持大便通暢。待穩定后口服一種或多種降壓藥物，包括硝普鈉、血管緊張素受體抑制劑、鈣離子拮抗劑、α-受體阻滯劑、β-受體阻滯劑、利尿劑、血管緊張素Ⅱ受體抑制劑等，出院后繼續按住院期間降壓藥調整方案服用，血壓定期復查后再調整。觀察組在此基礎上給予覆膜支架介入治療。具體操作為：術前采用CT血管成像對全主動脈進行評估，確定內膜破口位置、破口數量、腦血供、分支血管供血、真假腔內徑、輸送路徑等情況，預備覆膜支架型號及規格。患者采用氣管插管全身麻醉，靜脈注射5 000U肝素鈉，標測導管經左尺動脈送入升主動脈，不同體位造影充分確定內膜破口位置、破口大小等情況，以超過測量的主動脈直徑10%～15%為原則選擇覆膜支架，本研究患者均使用覆膜支架均由美國Cook公司生產，長100～160 mm，直徑40～60 mm；穿刺股動脈，將超硬導絲送至升主動脈后，沿導絲將支架送至指定的目標位置，支架釋放前控制血壓在100 mmHg，最后再次造影，檢測是否在內漏，縫合動脈及切口。術后嚴密監測患者切口、術肢血液循環、心率、血壓、血氧飽和度等情況，藥物控制收縮壓在100～120 mmHg，常規給予抗感染治療。

3.觀察指標 (1)血液指標檢測：采集兩組患者入組后24 h內及治療組術后第1 d、術后第7天靜脈血液，采用全自動生化分析儀(德國Roche公司，型號：Modular P)檢測D-dimer，運用透射免疫比濁法；同時記錄血常規檢測中 WBC、中性粒細胞數(NE)、淋巴細胞數(LY)，計算 NLR；(2)圍手術期情況：記錄患者住院時間、院內死亡、并發癥等情況；(3)隨訪：通過門診、復查、電話等方式，于術后3、6、12、24個月對患者血壓、生存質量、并發癥等情況進行隨訪。

4.統計學分析 本研究數據采用SPSS 22.0軟件進行處理。計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗，多組間比較采用方差分析；計數資料以頻數(率)表示，組間比較采用χ2檢驗。生存時間比較采用Kaplan-Meier檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.兩組一般情況比較 治療組50例患者腔內覆膜支架治療均獲得成功，成功率100%。共使用支架51個，平均手術時間2.3 h；術后主動脈造影檢查，均未發現支架變形、移位情況；術后出現并發癥10例，9例出現主動脈腔內隔絕術后綜合征，給予口服非甾體抗炎藥后恢復正常；1例術后3 d內出現術肢麻木等缺血癥狀，3個月后復查遺留輕度肌萎縮；對照組與治療組住院時間、院內死亡率、院內并發癥發生率均存在顯著性差異(P＜0.05，表2)。

表2 兩組患者一般情況比較[±s，n(%)]

表2 兩組患者一般情況比較[±s，n(%)]

組別 住院時間/d 院內死亡 院內并發癥對照組(n＝18) 17.43±5.15 3(16.7) 9(50.0)治療組(n＝50) 22.75±10.43 0 10(20.0)t/χ2 值 2.785 8.718 5.916 P值 0.007 0.003 0.015

2.兩組D-dimer及NLR比較 接受治療前，對照組與治療組WBC、NE、LY、NLR及D-dimer比較，差異無統計學意義(P＞0.05)；治療組給予覆膜支架介入治療后，采用重復測量設計的方差分析結果顯示，治療組術前、術后第1天及第7天血液WBC、NE、LY、NLR及D-dimer比較，差異均有統計學意義(P＜0.05)；術后第 1天血液 WBC、NE、LY 及 D-dimer明顯增高(t＝ 5.245，4.541，6.247，4.057，P＜0.01)，NLR 明顯降低(t＝4.157，P＜0.01)，差異均有統計學意義；術后第7天與術后第1天比較，WBC、NE、LY 及 D-dimer顯著降低(t＝ 8.254，7.135，6.064，5.954，P＜0.01)，NLR 顯著增高(t＝7.143，P＜0.01)；但術后第7天各指標與術前比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，見表3。

3.兩組預后情況比較 68例患者中，3例患者失訪，隨訪率為95.6%，隨訪24個月。治療組隨訪死亡率4.0%(2/50)，1例術后6個月出現夾層破裂導致失血性休克而亡，1例術后12個月出現腦梗塞，因治療不及時而亡；對照組患者隨訪死亡率66.7%(12/18)，4例因尿少、腎功能而亡，8例因夾層破裂而猝死；治療組與對照組12個月累積生存率分別為98.0%、77.8%；治療組與對照組2年累積生存率分為96.0%、33.3%，兩組12個月、2年生存率比較，差異有統計學意義(χ2＝8.415，P＜0.01，圖1)。分析不同預后患者術前血液指標結果顯示，各組死亡患者NE、LY、NLR及D-dimer與各組存活患者比較，差異有統計學意義(P＜0.05)；而存活或死亡患者同指標不同組間比較，均差異無統計學意義(P＞0.05，表 4)。

表3 兩組患者血液指標檢測比較(±s)

表3 兩組患者血液指標檢測比較(±s)

注：與本組術前比較，?P＜0.01；與本組術后第1天比較，#P＜0.01

組別 WBC/(×109/L) NE/(×109/L) LY/(×109/L) NLR D-dimer/(mg/L)對照組(n＝18) 12.25±1.24 11.57±0.45 1.24±0.31 11.87±0.35 4.23±0.54治療組(n＝50)術前 12.58±1.15 11.64±0.57 1.05±0.10 12.15±0.57 4.75±0.73術后第1天 17.14±2.05? 18.26±0.76? 0.84±0.05? 19.87±0.84? 8.54±2.20?術后第 7天 15.38±1.24# 12.59±0.37# 1.02±0.34# 12.34±0.46# 3.17±1.02#F值 5.034 6.428 4.825 4.357 6.542 P值 0.026 0.014 0.034 0.042 0.024

表4 不同預后患者血液指標比較(±s)

表4 不同預后患者血液指標比較(±s)

注：與存活組同指標比較，?P＜0.05

項目 存活組死亡組所有患者 對照組 治療組 所有患者 對照組 治療組例數 54 6 48 14 12 2 NE/(×109/L) 9.46±0.37 9.84±0.41 8.53±0.27 13.73±0.58? 14.57±0.43? 12.17±0.46?LY/(×109/L) 1.42±0.32 1.38±0.31 1.40±0.32 0.82±0.15? 0.78±0.13? 0.80±0.17?NLR 6.62±0.65 7.12±0.57 6.56±0.83 16.74±1.35? 18.21±0.94? 15.45±1.02?D-dimer/(mg/L) 4.12±0.32 4.24±0.29 4.07±0.35 8.64±0.75? 8.32±0.58? 8.24±0.61?

圖1 兩組患者Kaplan-Meier生存曲線

討 論

Stanford B型主動脈夾層為嚴重的心血管疾病，年發病率約為3/10萬人，入院前死亡率高達20%，住院死亡率達30%，具有極高的死亡率，且病情兇猛，病程進展迅速[1，7-8]；急性主動脈夾層確診后傳統的臨床治療方法有藥物保守治療、外科手術治療，藥物保守治療具有較高的嚴重并發癥發生率及死亡率，1個月病死率仍高達33%；外科開放手術操作復雜，創傷大，并發癥發生率高，術后死亡率仍較高[9-10]。隨著支架材料的革新和腔內修復技術的成熟，覆膜支架介入治療因其微創、安全性高、有效良好等優勢，逐漸替代傳統開放手術，成為急性主動脈夾層治療的主流方法[11]。覆膜支架介入治療能有效封閉內膜破口，開通真腔改善遠端灌注，降低假腔內壓，最大程度上降低了主動脈破裂風險，具有良好的臨床療效及安全性[12-13]。

近年來，國內外大量研究證實，急性主動脈夾層的發生與發展伴隨著免疫炎癥反應。動物實驗模型證實[14-15]，急性主動脈夾層發病后，CXCL1及粒細胞集落刺激因子等趨化因子表達增加，促進中性粒細胞從骨髓中流出，并滲入主動脈外膜，使大量中性粒細胞聚集在夾層病變血管壁部位，中性粒細胞釋放的IL-6進一步誘導了主動脈夾層的擴張和破裂；朱愛群等[16]研究發現，主動脈夾層患者血常規B淋巴細胞比值顯著降低，且不同分型主動脈夾層存在顯著差異。由于NRL受各類生理影響因素小于單型的中性粒細胞數或淋巴細胞數，對急性主動脈夾層的診斷及臨床預后有著極高的預測價值[17-18]。D-dimer為纖溶酶水解交聯纖維蛋白的降解產物，可直接反應機體凝血功能及纖溶活性；急性主動脈夾層發病時，受損主動脈分泌組織因子，而假腔內血栓的形成進一步誘導了內源性凝血反應，同時也促進了纖維蛋白降解，從而使D-dimer釋放至外周血，導D-dimer釋增高[19]。薛淵等[20]對250例急性主動脈夾層患者D-dimer分析發現，D-dimer對診斷急性主動脈夾層具有較高的感度度和特異度，對夾層病變范圍及預后的判斷有較高的指導價值。本研究結果顯示，術前兩組患者血 WBC、NE、LY、NLR及D-dimer水平無明顯差異，且各指標表達水平與文獻報道一致[16，20]；本研究進一步發現，治療組給予覆膜支架介入治療后，術后第1 d患者血WBC、NE、LY及D-dimer明顯增高，NLR明顯降低；術后第7 d患者血 WBC、NE、LY及 D-dimer降低，NLR 增高，但仍高于或低于術前各指標水平。提示急性主動脈夾層患者給予腔內覆膜支架介入治療后，患者體內炎癥反應及凝血、纖溶系統仍處于高水平，分析其原因可能是：在原有主動脈撕裂基礎上，腔內覆膜支架與主動脈內膜、假腔血栓等結構間存在血栓的形成與溶解及炎癥反應；同時，覆膜支架置入對主動脈壁的損傷也進一步加重炎性反應形成級聯瀑布效應，最終導致凝血、纖溶異常，患者血D-dimer及NLR水平增高。

同時，本研究臨床療效觀察結果顯示，治療組覆膜支架治療均獲得成功，成功率100%，且院內死亡率及院內并發癥發生率均明顯低于對照組；隨訪24個月治療組與對照組12個月累積生存率分別為98.0%、77.8%；治療組與對照組2年累積生存率分為96.0%、33.3%，兩組12個月、2年累積生存率存在顯著差異，提示覆膜支架治療急性主動脈夾層可顯著提高患者生存率，本研究中對照組12個月、2年累積生存率僅為77.8%、33.3%，可能與患者出院后服藥依從性差，導致血壓、心率等控制不佳有關；同時本研究治療組住院時間明顯高于對照組，提示接受覆膜支架治療患者術后需要更長的臨床監護恢復時間。另外，本研究對不同預后患者術前血液指標結果分析發現，死亡患者NE、LY及D-dimer明顯高于，NLR明顯低于與存活患者，且存活或死亡患者同指標不同組間比較無明顯差異，提示NE、LY、D-dimer與NLR對急性主動脈夾層患者的預后具有一定的預測價值。

綜上所述，覆膜支架介入術可有效提高急性主動脈夾層患者生存率，術后短期內會引起血D-dimer及中性粒細胞-淋巴細胞比值增高。另外，本研究仍存在樣本量較小、未能對術后患者進行更長周期血液檢測等局限性，數據可能出現偏倚，有待進一步擴大研究樣本量，改進不足并加以驗證。