高強度他汀對冠心病合并輕中度腎功能不全患者腎功能的影響及不良反應發生情況

黃迪，鄭仕杰，張金晶，呂建峰

（三峽大學附屬仁和醫院心血管內科，湖北 宜昌 443000）

他汀類藥物是治療冠心病的基石，而高強度他汀類藥物能有效減少心血管不良事件的發生率[1]，大部分指南和共識推薦急性冠脈綜合征患者應早期啟動高強度他汀類藥物治療（阿托伐他汀40 mg/d或瑞舒伐他汀20 mg/d）[2-4]。國內高強度他汀治療的不良反應報道逐漸增加，最常見的當屬肝損傷、肌損害，以及少量患者出現腎功能異常和消化道癥狀。目前已有多項研究證明他汀類藥物強度與治療冠心病療效有關，并不影響其安全性，治療期間少部分患者發生轉氨酶、肌酶的異常，但均在正常范圍內[5]，而對患者腎功能影響并未說明，雖然他汀類藥物約95%經過肝臟代謝，但仍約有5%通過腎臟排泄[6]，因此本研究對冠心病合并輕中度腎功能不全患者使用高強度他汀阿托伐他汀40 mg/d治療8周，觀察治療前后SCr、BUN、胱抑素C、β2-MG水平的變化，探討高強度他汀對冠心病合并輕中度腎功能不全患者的腎功能影響及不良反應發生情況，為此類患者用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017年12月-2018年12月在三峽大學附屬仁和醫院心血管內科診斷為冠心病合并輕中度腎功能不全的患者148例，其中男性80例，女性68例。入選標準：①診斷符合美國心臟學會ACC/AHA聯合制定的冠心病的診斷標準；②年齡在40歲-75歲之間；③參照《內科學》將慢性腎功能不全分為四期：①腎功能代償期：血肌酐（SCr）133 μmol/L-177 μmol/L；②腎功能失代償期：SCr 186μmol/L-442 μmol/L；③腎功能衰竭期：SCr 451 μmol/L-707 μmol/L；④尿毒癥期：SCr＞707 μmol/L。其中①-②屬于輕中度腎功能不全[7]。排除標準：①長期服用其他改善腎功能或降脂的藥物；②肝酶指標超過正常值上限3倍；③腎功能衰竭期或已接受透析治療替代者、暫時無法使用他汀治療的患者；④患有其他危及生命的疾病（惡性腫瘤或急性感染等）。所有患者均簽署了知情同意書。

1.2 研究方法 患者入院后即開始應用他汀類降脂藥物，其中應用阿托伐他汀20 mg/d治療的71例（中強度組），應用阿托伐他汀40 mg/d治療的77例（高強度組），治療8周后，比較兩組患者治療前后SCr、BUN、胱抑素C、β2-MG水平的變化。通過住院病歷檢索系統收集患者年齡、性別、既往病史、煙酒史、服用他汀種類及劑量等臨床疾病資料。若產生以下相關不良反應：ALT升高≥ULN（40 U/L）的3倍或者CK升高≥ULN（140 U/L）的5倍，即刻停藥。

1.3 統計學方法 采用SPSS 17.0統計軟件進行數據分析。計數資料采用卡方檢驗。計量資料采用均數±標準差（Mean±SD）表示，組間比較采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般資料的比較 兩組患者年齡、性別、吸煙史、糖尿病、高血壓等基本資料無統計學差異（P＞0.05）；兩組患者治療前腎功能指標無統計學差異（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者腎功能治療前的比較（Mean±SD）

2.2 治療對腎功能的影響及不良反應發生情況 兩組患者的SCr、CysC、BUN、β2-MG的水平變化均較治療前有所降低，且無不良反應發生，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 治療后兩組患者之間腎功能的比較 治療后高強度組患者Scr、CysC、BUN、β2-MG的水平變化較中強度組低，差異有統計學意義，見表3。

表2 兩組患者治療前后腎功能變化的組內比較（Mean±SD）

表3 治療后兩組患者腎功能的組間比較（Mean±SD）

3 討論

雖然有報道顯示，高強度他汀類藥物對腎功能造成損害，主要包括急性腎功能衰竭、蛋白尿、血尿、腎小球損害或慢性腎功能不全等疾病[8]。但是COCHRANE等[9]和JUPITER[10]的臨床研究顯示，無論輕度腎損害或是終末期腎病，他汀類藥物并不影響腎損害的進程。根據美國FDA數據庫，使用他汀期間腎功能衰竭的報告率為0.3-0.9/100萬張處方。許多大規模隨機雙盲對照試驗（如CARE、LIPID、WOSCOPS等），高強度他汀組與安慰劑組比較，腎衰和其他腎病未見增加，也無產生急性腎損傷的證據。相反，高強度他汀可改善血肌酐指標，有一定的腎臟保護作用，并且可以降低腎病患者的心血管死亡率，認為獲益大于風險[11]。

本次研究發現，使用高強度40 mg/d阿托伐他汀的患者及中強度20 mg/d阿托伐他汀的患者治療8周后，高強度組Scr、CysC、BUN、β2-MG的水平變化降低幅度更大，說明高強度他汀阿托伐他汀40 mg/d較阿托伐他汀20 mg/d改善腎功能更明顯。2011年歐洲心臟病學會（ESC）/歐洲動脈粥樣硬化學會（EAS）血脂指南提出，對于CKD早期患者應考慮使用高強度他汀類藥物，CKD中晚期患者劑量相應減量，而常用高強度他汀類藥物每日最大劑量為80 mg[12]（普伐他汀和瑞伐他汀除外），因此本研究采用40 mg的劑量相對適中，能夠有效改善腎功能且無不良反應發生。

任何藥物都存在一定的不良反應，他汀亦是如此。尤其是近年來有報道他汀類藥物引起嚴重的橫紋肌溶解致死以來，其與其他藥物聯合及長期強化使用的安全性受到極大的關注。目前認為他汀類藥物可能會引起肝腎功能損害、肌痛、消化道癥狀、糖尿病等不良反應，嚴重者可引起肌溶解而危及生命[13,14]。目前國內關于高強度他汀類藥物是否引起肝功能損害及肌溶解的不良反應已有大量研究，因此，本研究著重討論他汀類藥物對腎功能的影響，但由于病例數較少，隨訪時間較短，暫不能將阿托伐他汀40 mg/d作為常規劑量推廣于臨床冠心病合并輕中度腎功能不全患者，在后續的工作中，我們將不斷擴大樣本量，爭取多中心合作，以便更客觀地評價高強度他汀對冠心病合并輕中度腎功能不全患者的療效及對腎功能的影響。