奧沙利鉑聯合表柔比星經肝動脈化療栓塞治療原發性肝癌的研究*

趙 越 吳耀華

哈爾濱醫科大學附屬第一醫院 (黑龍江 哈爾濱， 150001)

原發性肝癌(PLC)是臨床常見惡性腫瘤，目前尚不完全明確該病發病病因和機制，臨床治療常用手段包括放射治療、化療、手術治療，其中手術治療效果最佳，但對時機有明確要求，PLC確診通常較晚，患者往往失去最佳手術機會，當無法用手術治療時，臨床通常經導管動脈行化療栓塞(TACE)，能有效控制病情。TACE是介入治療中效果較好的一種，常用的基礎抗腫瘤用藥為順鉑，并聯合其他抗腫瘤藥物，但近年來臨床應用發現其療效并不顯著[1，2]。因此急需研究安全、高效的化療藥物用于TACE。奧沙利鉑和表柔比星是常用抗腫瘤藥物，本研究觀察其聯合用TACE中的效果，報道結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月至2016年11月在哈爾濱醫科大學附屬第一醫院腫瘤科診斷為原發性肝癌患者共80例，其診斷均符合2011年頒布的《原發性肝癌治療規范》中的標準[3]。根據隨機數字表法將其分為兩組。觀察組40例，男21例，女19例；年齡(38～68)歲,平均(64.13±2.84)歲；體質量(52～76)kg，平均(56.85±4.33)kg；塊狀型23例、腫塊大小[(7.34 cm×4.34 cm)±(2.38 cm×2.10 cm)]，結節型14例、腫塊大小平均為[(4.23 cm×3.45 cm)±(1.47 cm×1.04 cm)]，彌漫性3例；AFP陽性共32例；Child分級C級5例，B級26例，A級9例。對照組40例，男22例，女18例；年齡(40～69)歲，平均(63.07±2.74)歲；體質量(55～77)kg，平均(57.01±4.01)kg；塊狀型21例、腫塊大小[(7.41 cm×4.08)±(2.40 cm×2.01)]，結節型16例、腫塊大小平均為[(4.22 cm×3.40 cm)±(1.49 cm×1.10 cm)]，彌漫性3例；AFP陽性共30例；Child分級C級4例，B級25例，A級11例。兩組患者上述資料對比，P均>0.05。本研究為前瞻性研究，獲得醫院倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①年齡≥18歲且≤70歲；②患者及其家屬對本研究目的、意義及風險知情并自愿簽署協議；③符合《肝癌綜合性介入治療規范化條例》中TACE適應證；④無心肺功能不全、糖尿病、高血壓病史；⑤無消化道潰瘍或消化道出血史；⑥對本研究用藥不過敏且非過敏體質；⑦既往無手術史或離上次手術時間超過1年；⑧體力狀況評分(ECOG)≤2分。排除標準：①伴肺、心、腎、內分泌系統、造血系統等嚴重疾病；②伴轉移性肝癌；③不配合治療；④妊娠及哺乳期患者；⑤其他腫瘤。

1.3 治療方法 對照組患者行單純碘油栓塞瘤灶供血動脈。觀察組患者使用奧沙利鉑聯合表柔比星經肝動脈化療栓塞術：行局部麻醉，經股動脈穿刺，導管插至肝動脈，經動脈造影確定腫瘤大小、個數、血供情況等，根據造影提供的供血動脈情況采取化療栓塞供血動脈，先后將85mg/m2奧沙利鉑注射液(國藥準字：H20064297)和35mg/m2鹽酸表柔比星注射液(國藥準字：H20041211)、碘油混合液注射，灌注化療藥物后再行栓塞位置造影，確認動靜脈瘺消失可給予化療藥物乳化碘油栓塞治療，采用生理鹽水沖洗，拔管，輕按5min。栓塞術后行制酸、保肝、水化等治療。首次介入治療后每隔1個月行2～3次介入治療，定期行增強CT掃描，了解殘存病灶、腫瘤復發情況并給予介入治療，治療次數不超過12次。

1.4 觀察指標及療效評估 對比兩組患者治療總有效率、1年生存率；對比兩組患者術前、治療3周、治療6周血清甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)水平。AFP、CEA檢測：常規抽取外周血，室溫環境下離心取血清，經酶聯免疫吸附法檢測；對比兩組患者不良反應發生情況。根據修訂版實體腫瘤療效評價標準(RECIST)評估療效：病灶消失且至少持續4周無新發病灶，無進展，為完全緩解(CR)；病灶長徑至少縮短30%為部分緩解(PR)；病灶大小無明顯變化，臨床癥狀無好轉或惡化，為穩定(SD)；目標病灶長徑增加≥20%或有新發病灶，為無效(PD)，總有效率(PR+CR)/總例數×100%[4，5]。

2 結果

2.1 兩組患者療效情況 見表1。

2.2 兩組患者不同時間AFP、CEA檢測結果 見表2。

2.3 兩組患者不良反應發生情況 見表3。

表2 兩組患者不同時間AFP、CEA水平比較

表3 兩組患者不良反應發生情況比較 [n(%)]

3 討論

PLC發病隱匿，具有較強侵襲性，患者死亡率高。目前尚不完全清楚該病發病機制和病因，研究者普遍認為該病與生存環境、肝硬化、病毒性肝炎等相關[6，7]。臨床確診的患者普遍進展到中晚期，手術治療效果不佳，患者耐手術能力差，化療藥物結合TACE成為目前治療的主要方法，使該病的治療發生質的飛躍。隨著抗腫瘤藥物不斷研發，越來越多抗腫瘤用藥問世，能選擇的組合給藥和單藥物治療方案更多，使TACE術衍生出多種抗癌藥物灌注方案。奧沙利鉑和表柔比星是常用抗消化道系統腫瘤藥物。本研究分析聯合奧沙利鉑、表柔比星經TACE在PLC中的應用價值，現結合研究結果進行分析。

奧沙利鉑聯合表柔比星經肝動脈化療栓塞術對PLC患者血清腫瘤標志物水平的影響。腫瘤標志物是在腫瘤發生和增殖中，腫瘤細胞產生的或機體對腫瘤細胞反應而產生的物質，能反應腫瘤存在和進展情況，包括激素、蛋白質、酶及癌基因產物等，在PLC診斷、病情監測、療效評估及預后評估中具有重要意義[8]。本研究將AFP、CEA作為觀察療效的重要指標。其中AFP主要由胎兒肝臟、卵巢等合成的胚胎性血清蛋白，其合成量與胎兒肝再生時分裂細胞數為正相關，目前廣泛用于腫瘤監測中，能用PLC療效輔助評估中[9]。CEA最早被發現于結腸癌和胰腺癌組織中，在PLC肝癌中的陽性率約為34%左右，報道與原發性肝癌分析、預后密切相關[10]。提示奧沙利鉑聯合表柔比星經肝動脈化療栓塞具有更好抗癌效果。考慮是因為：①奧沙利鉑是金屬鉑類抗腫瘤用藥，是第三代鉑類抗腫瘤藥，鉑原子通過與1,2二胺環己烷及草酸基結合發揮抗癌作用，在原發性腫瘤治療中有重要輔助作用。奧沙利鉑發生結構上的變化后提高自身細胞毒性，對多種腫瘤均有較好效果，尤其在消化系統腫瘤中有更好療效[11]。②奧沙利鉑能有效阻斷腫瘤細胞DNA合成，其細胞毒性作用強。表柔比星為蒽環類抗癌藥物，其抗癌機制可能是直接嵌入DNA核堿對中間，對轉錄過程進行干擾，抑制mRNA形成，從而發揮抗腫瘤細胞RNA和DNA合成作用，該藥物在腫瘤治療中不良反應少，安全性高，效果較好[12]。

表柔比星治療指數高，毒性小，不良反應少，患者耐受[13]。結果還提示聯合治療安全性更高。觀察組療效更好的原因：①表柔比星能生成自由基，金屬離子、結合細胞膜及抑制DNA聚合酶，組織惡性腫瘤細胞惡化、增殖，延長患者生存時間[14]；②聯合用藥提高了治療效果，使病情好轉或穩定，延長患者生存時間；③不良反應明顯減少，提高了患者術后生存質量，延長生存時間[15]。

奧沙利鉑聯合表柔比星能提高抗PLC效果，考慮是聯合用藥提高了藥物的敏感度所致，值得臨床推廣應用。