華蟾素膠囊輔助治療原發性肝癌的臨床研究*

沈天白 張 瑋 陳 陽 盧 雙 李 瑩△

1.上海中醫藥大學附屬龍華醫院 (上海， 200032) 2.上海中醫藥大學

原發性肝癌(PLC)是一種常見的惡性腫瘤，其發病率在惡性腫瘤中排行第六，也是由癌癥導致死亡的第三大原因，其死亡率占總死亡率的93%[1，2]。全球每年新發的原發性肝癌病例約為78萬例、死亡約74萬例，其中超過一半發生在中國[3]。手術、放療、化療能夠顯著改善原發性肝癌預后，但許多患者在確診時已經喪失了手術的機會[4]。

多學科聯合治療對于原發性肝癌患者至關重要，中醫藥是我國常用的綜合療法之一，已作為輔助治療方式廣泛應用于原發性肝癌的治療[5]。傳統中醫認為肝失疏泄、氣機郁滯、血行不暢、痰阻氣滯與肝癌的發生密切相關，已有研究發現中醫藥在肝癌的預防和治療中發揮著積極的作用。[6～8]中醫藥有助于改善患者的總體生活質量，緩解癥狀，延長生存期[9～11]。本研究對74例原發性肝癌患者采用華蟾素膠囊輔助治療，觀察其對患者肝功能、免疫功能、生存質量及生存時間的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2015年1月至2018年1月期間，在上海中醫藥大學附屬龍華醫院肝病科住院患者，共74名，通過病理組織學和/或細胞學檢查診斷為原發性肝癌，其中包括64名男性和10名女性，年齡中位數為57.8歲(28～76歲)。治療組40例，男34例，女6例，平均年齡57.8歲；對照組34例，男30例，女4例，平均年齡57.5歲。治療組中5例為射頻消融術(RFA)治療后，17例為肝癌手術切除術后，18例為肝動脈化療栓塞術(TACE)術治療后；對照組中4例為RFA治療后，14例為肝癌手術切除術后，16例為TACE術治療后。兩組患者年齡、性別、病程、肝功能、Child Pugh評分、KPS基線比較，差異無統計學意義(P>0.05)。所有患者入組前均獲得書面知情同意書。

1.2 納入標準 ①符合衛生部 2011年頒布《原發性肝癌診療規范》中的診斷標準[12]；②沒有發生血管、膽管、鄰近器官的侵犯及未發生遠處轉移；③年齡在28至76歲之間，④患者意識清晰，并且自愿接受華蟾素膠囊的臨床試驗并簽署知情同意書。

1.3 排除標準 ①有精神疾病家族史或不明原因疾病的患者。②某些主要器官(肝、腎、心臟)嚴重功能障礙的患者。③除原發性肝癌以外其他類型的腫瘤患者。④對中草藥有過敏史的患者。

1.4 治療方法 治療組患者口服華蟾素膠囊，3次/d，0.5g/次。華蟾素膠囊由陜西東泰制藥有限公司生產。對照組患者口服水飛薊賓葡甲胺片，3次/d，200mg/次，水飛薊賓葡甲胺片由江蘇中興藥業有限公司生產。療程均為6個月，期間禁止吸煙、飲酒、進食辛辣和油膩食物。

1.5 觀察指標 通過從住院醫療記錄和直接隨訪訪問中得出患者的隨訪數據，收集以下信息進行分析。

1.5.1 基礎信息 患者的年齡和性別、PLC診斷的日期、死亡日期或最后的信息、治療類型(手術切除、TACE時間、RFA時間)、臨床癥狀和主要血清學參數(ALT、AST、GGT、Alb)，總膽紅素(TBil)、凝血酶原時間(PT)、AFP、SF水平；CD3+、CD4+、CD8+、CD56+16、Child-Pugh分級、KPS的變化。所有實驗室檢查均在上海中醫藥大學附屬龍華醫院檢驗科進行。

1.5.2 Child-Pugh分級 Child-Pugh評分根據腹水(無腹水計1人，輕度計2分，中等量計3分)，肝性腦病(無計1分，1-2級計2分，3-4級計3分)，總膽紅素(<34 μmol/L計1分，34～51 μmol/L計2分，>51 μmol/L計3分)，血清白蛋白(>35g/L計1分，28～35g/L計2分，<28 g/L計3分)，凝血酶原時間延長(1～3秒計1分，4～6秒計2分，>6秒計3分)。累計積分換算為3個等級(A級=5-6分，B級=7-9分，C級=10-15分)。

1.5.3 KPS評分 KPS評分治療前比治療后增加10分，為KPS評分增加；治療后KPS評分比治療前降低10分，為KPS評分降低；治療前后KPS評分變化小于10分，為KPS評分穩定。

1.6 統計學方法 采用SPSS 18.0統計學軟件對數據進行分析。計量資料以平均±標準差表示，采用t檢驗，計數資料以百分數(%)，例(n)表示，采用x2檢驗；生存分析采用Kaplan Meier方法。P值<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后Child-pugh分級情況 見表1。

表1 兩組患者Child-pugh分級情況比較

與本組治療前比較，*P<0.05

2.2 兩組患者KPS評分比較 如表2所示。

表2 兩組患者KPS評分比較

與對照組比較，△P<0.05

2.3 兩組患者治療前后血清學指標檢測結果 見表3。在細胞免疫功能方面，治療組CD3+、CD4+、CD8+比例明顯高于對照組(P<0.05)，但治療組CD56+16比例較對照組無顯著性差異(P>0.05)，治療組患者治療后CD3+、CD4+、CD8+、CD56+16比例明顯均高于治療前(P<0.05)。

表3 兩組患者血清學指標比較

與本組治療前比較，*P<0.05;與對照組治療后比較，△P<0.05

2.4 兩組患者生存率情況 見圖1。

圖1 兩組患者生存率比較圖

3 討論

炎癥細胞是腫瘤早期強有力的啟動子，它們通過影響基因組的不穩定性和促進血管生成參與了腫瘤的發生發展[13～15]。ALT、AST、GGT水平是反應肝細胞炎癥的可靠、敏感的生化指標，是PLC的主要預后因素之一，也是慢性炎癥性肝損傷恢復的重要指標[16]。已有研究表明，GGT的水平變化可能與PLC的發展密切相關[17，18]。因此，通過改善PLC患者的肝功能ALT、AST、GGT水平能夠延緩疾病進展、改善預后。本研究共收集了74例PLC患者住院病例，其中大部分患者存在肝功能異常、AFP和SF異常、免疫功能低下、疲勞癥狀、腹痛、便秘、食欲不振等臨床癥狀。而在RFA術后、肝癌切除術后、TACE術后患者中這些臨床癥狀更顯著。藥理學研究發現，水飛薊賓葡甲胺是一種具有抗氧化自由基、抗脂質過氧化、保護肝細胞膜、促進肝細胞再生修復的多功能抗氧化劑[19，20]。本次研究結果，提示華蟾素膠囊能減輕炎癥的發生，修復肝細胞損傷，從而保護肝細胞。

目前已有許多腫瘤標志物能夠幫助在早期發現和診斷PLC，但很少的腫瘤標志物能夠很好的預測PLC患者生存時間。AFP仍是目前最廣泛研究的用于預測PLC患者生存期的生物標志物[21]。本次研究發現，治療組AFP水平明顯低于治療組，差異有統計學意義。HUB等[22]發現PLC患者的低免疫應答水平，導致了腫瘤細胞逃避了機體的免疫監測。史磊等[23]發現華蟾毒精可能與通過下調Bcl-2蛋白和上調Bax、Caspase-3蛋白的表達，抑制肝癌細胞HepG2增殖,并促進其凋亡。傳統中醫學認為，正氣不足是人類疾病的重要原因，所以扶助正氣能夠預防疾病的發生。本結果提示，華蟾素膠囊有助于調節機體免疫狀態，提高淋巴細胞計數，有助于抑制腫瘤細胞的生長。

Child Pugh分類法是一種臨床常用的定量評價肝硬化患者肝儲備功能的方法[24]。并且Child Pugh分級也是評價肝癌患者術后預后的主要因素。研究結果發現華蟾素膠囊能夠通過保護肝功能，改善凝血功能，降低Child-Pugh評分，治療效果優于對照組。KPS評分是對腫瘤患者功能狀態的總體評價，得分越高，健康狀況越好，能承受更多治療對機體產生的副作用。本研究結果，提示華蟾素膠囊能有效改善患者的癥狀，并推測延長治療時間可能有助于延長患者的生存時間。

綜上，華蟾素膠囊能夠較好的改善肝功能和機體免疫功能狀態，緩解臨床癥狀，提高生活質量，可作為臨床原發性肝癌綜合治療的組成部分進一步推廣運用。