白花香蓮解毒顆粒治療HBeAg陽性慢性HBV免疫耐受期患者的臨床研究*

邱 華 毛德文 胡振斌 龍富立 王明剛 張榮臻 黃 鵬

廣西中醫藥大學第一附屬醫院肝病科 (廣西 南寧， 530023)

我國現有9300萬慢性HBV感染者，其中約有5000萬處于免疫耐受期。而目前國內、外慢性乙型肝炎(CHB)防治指南普遍認為，慢性HBV感染者免疫耐受期由于疾病進展緩慢，且使用核苷(酸)類似物及干擾素的抗病毒作用有限，屬于定期隨訪的對象，臨床上對這些感染者一般不做特殊處理[1]。而最近多項研究表明，由于HBV DNA持續高載量及慢性炎癥，該類人群不僅是HBV的重要傳染源，同時又是CHB、肝硬化、肝衰竭及原發性肝癌等疾病的高危罹患者[2～4]。因此探尋有效的防治手段是臨床亟待解決的難題。前期白花香蓮解毒顆粒在治療CHB患者方面已獲得滿意臨床療效。本研究采用白花香蓮解毒顆粒對HBeAg陽性慢性HBV感染的免疫耐受期患者進行48周干預，以評估其臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年1月至2018年12月在廣西中醫藥大學第一附屬醫院就診的HBeAg(+)屬免疫耐受期的慢性HBV感染者共160例，按照1∶1比例隨機分為治療組和對照組各80例。治療組患者平均年齡為(36.53±5.21)歲，男70例、女10例，血清HBV DNA均值為(6.21±1.16)lg IU/ml，乙型肝炎e抗原(HBeAg)滴度為(985.43±463.27)S/Co,谷丙轉氨酶(ALT)為(30.21±7.13)U/L,Fibro scan肝硬度評分(LSM)為(7.32±1.89)。對照組患者平均年齡為(35.37±4.87)歲，男66例、女14例，血清HBV DNA(6.17±1.09)lg IU/ml，HBeAg滴度為(973.62±442.39)S/Co，ALT為(31.15±7.38)U/L，LSM為(7.23±1.76)。兩組受試者的基線水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。本研究獲得廣西中醫藥大學第一附屬醫院倫理委員會批準，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 納入標準 ①診斷符合2015年WHO制定的的慢性HBV感染者免疫耐受期的診斷標準[5]；②年齡≥30歲，≤65歲；③HBeAg陽性；④HBV DNA≥2×105IU/ml，≤9×107IU/ml；⑤ALT水平≤40 U/L；⑥肝硬度評分≤12.4。

1.3 排除標準①入選前使用過抗HBV的核苷(酸)類似物、干擾素、胸腺肽等藥物者；②入選前30天內參加過其他藥物試驗者；③合并感染甲、丙、丁、戊型肝炎病毒或HIV者；④合并有代謝性或自身免疫性肝病、酒精性肝病者；⑤原發性肝癌、肝硬化者；⑥入選前6個月內出現血清ALT或AST≥2倍正常值者；⑦合并有心、腦、腎等其他系統嚴重疾病者；⑧妊娠期或哺乳期婦女。

1.4 治療方法 采用隨機、安慰劑對照的臨床研究方法，160例受試者，根據納入先后順序，按數字隨機化原則分為治療組和對照組，各80例。治療組患者口服白花香蓮解毒顆粒(由白花蛇舌草30g、三葉香茶菜20g、黃花倒水蓮15g、排錢草15g組成)，1劑/d，分兩次服。對照組患者口服。中藥安慰劑(由淀粉、苦味劑、焦糖色素、檸檬黃色素、日落黃色素、麥芽糊精等組成)。與治療組患者用藥外觀及重量相同，口感相似，1包/次，2次/d。療程均為48wk。以上藥物均由培力(南寧)藥業有限公司(GMP認證)按濃縮中藥配方顆粒國家中醫藥標準制備，同一生產批號。由廣西中醫藥大學第一附屬醫院臨床藥理基地編制隨機編號。

1.5 觀察指標 ①血清HBV DNA定量：采用中山大學達安基因股份有限公司的PCR法檢測試劑盒，最低檢測值為100IU/ml。②血清乙肝兩對半定量:采用雅培公司的化學發光免疫法檢測試劑盒。③肝功能ALT、AST：采用日本奧林巴斯公司的全自動生化儀進行檢測。④LSM：采用法國Echosens公司的Fibro Scan系統進行檢測。評分≤7.3相當于組織病理學分期的F0～F1；評分7.3～9.7相當于F2；評分9.7～12.4相當于F2～F3；評分12.4～17.5相當于F3～F4；評分>17.5相當于F4。⑤安全性指標：常規檢測血常規、尿常規、大便常規、腎功能、心電圖，隨時觀察不良反應事件的發生。⑥統一檢測的時間節點為0wk、12wk、24wk、48wk。

1.6 癥狀積分判定方法 癥狀積分標準參照按《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》，按臨床癥狀輕重程度分為4級：無癥狀為0分，輕度為1分，中度為2分，重度為3分。主要觀察乏力、肝區疼痛、納差等慢性HBV感染者免疫耐受期最主要的3大癥狀。

2 結果

2.1 兩組受試者治療不同時間點HBV DNA水平檢測情況 見表1。

表1 兩組受試者不同時間點HBV DNA水平比較

與本組0wk比較，△P<0.05;與對照組相同時間點比較，#P<0.05

2.2 兩組受試者治療48wk后HBV DNA下降程度及陰轉情況 見表2。

表2 兩組受試者治療48wk時HBV DNA下降及陰轉情況比較 [n(%)]

與對照組比較，#P<0.05

2.3 兩組受試者治療24wk、48wk HBeAg檢測情況 見表3。

表3 兩組受試者治療24、48wk HBeAg水平比較

與本組0wk比較，△P<0.05；與對照組相同時間點比較，#P<0.05

2.4 兩組受試者治療前、后LSM值檢測情況 見表4。

表4 兩組受試者治療0wk、48wk LSM情況比較 [n(%)]

與本組0wk比較，△P<0.05；與對照組48wk時比較，#P<0.05

2.5 兩組受試者治療12wk、24wk、48wk癥狀積分情況 見表5。

表5 兩組受試者治療12、24、48周時癥狀積分比較分)

與本組0wk比較，△P<0.05；與對照組相同時間點比較，#P<0.05

2.6 安全性情況 治療48周期間，兩組受試者的血常規、尿常規、大便常規、腎功能及心電圖均未見明顯異常改變，與入組時比較無統計學差異(P>0.05)，未發生任何與本研究相關的嚴重不良反應事件。

3 討論

《慢性乙型肝炎防治指南(2015版)》將從嬰幼兒期感染HBV的自然史分為免疫耐受期、免疫清除期、非活動或低(非)復制期和再活動期4個期，這是一個動態的轉歸過程，并非所有感染者都會經歷上述4期，各期也不是連續不變的。在嬰幼兒時期感染HBV后，由于機體的免疫系統尚未建立完善，以致免疫系統對HBV不能識別，絕大多數感染者會表現免疫耐受狀態，即ALT正常或輕度升高、HBeAg陽性、HBV DNA持續高載量且肝組織沒有或僅有輕微的損傷，可維持幾年至幾十年不等[6]。

而近年人們日益意識到慢性HBV感染免疫耐受期是一個必須高度重視的研究領域：①感染人群龐大,據統計目前我國約有5000萬的慢性HBV感染者處于免疫耐受期，雖然持續處于活躍的病毒復制狀態，但不能獲得免疫清除期患者一樣有效的抗病毒治療及健康管理，因此他們就成為了主要的HBV高危傳染源和病毒庫。②病情隱蔽性強。雖然肝臟病理檢測是評估肝纖維化和炎癥程度的“金標準”，但因肝穿刺是一種有創性診斷手段，因此臨床上仍主要以ALT水平為主要評估指標，存在較大的“漏診”。研究表明，ALT聯合FibroScan系統有助于提高診斷的準確性。此外，對于30歲以上的長期慢性HBV感染者來說其進展為肝硬化的風險較大[7]。③肝細胞癌高發。高載量的HBV DNA是獨立于ALT水平、HBV基因型及HBeAg狀態外肝細胞癌發生的危險因素，其可能與病毒活躍復制，病毒DNA有較高機會整合到染色體和誘導基因組不穩定相關。因此著眼于長遠，抑制HBV DNA水平對免疫耐受期的HBV感染者仍然是非常有意義及必要的。④生活質量下降。人體免疫系統、肝臟等在長期高水平的HBV DNA、HBeAg、HBsAg影響下，臨床上很多免疫耐受期的HBV慢性感染者會逐漸出現不同程度的乏力、納差、脅痛等癥狀，嚴重影響生活質量。因此，探尋慢性HBV感染者免疫耐受期有效的治療方法，成為了肝病領域亟待解決的難題。

本研究結果提示，白花香蓮解毒顆粒能顯著改善免疫耐受期受試者的不適癥狀，抑制HBV DNA復制及HBeAg分泌，并降低肝纖維化的評分，使受試者在多個層面受益，安全性良好，其機制有待進一步深入研究。