基于“補腎生髓成肝”的肝癌第三級預防方案的真實世界研究*

戴 玲 倪 穎 姚 欣 高 翔 葉之華 李瀚旻△

1.湖北中醫藥大學2016級博士研究生班 (湖北 武漢， 430061) 2.湖北省中醫院 3.湖北中醫藥大學2018級碩士研究生班

中國是肝癌的高發國家，約占全世界肝癌患者的51%以上，每年大約有383,203人死于肝癌[1]。臨床上肝癌早期癥狀不明顯，絕大多數(超過80%)的患者被確診時已處于中晚期，預后不良、生存率低下。目前晚期肝癌以綜合治療為主，其中中醫藥在晚期肝癌綜合治療方面發揮一定作用。基于“補腎生髓成肝”的肝癌第三級預防方案(一種中西醫結合治療方案)具有同時兼顧抑制肝癌細胞和改善肝再生微環境的作用，前期基礎及臨床研究表明能提高治療晚期肝癌的臨床療效[2]。筆者基于真實世界臨床數據，通過收集 2012 年7月- 2018 年5月在湖北省中醫院住院治療的肝癌晚期患者的臨床資料330份，對基于“補腎生髓成肝”的肝癌第三級預防方案治療晚期肝癌的臨床療效進行分析評價，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 檢索湖北省中醫院電子病歷系統，收集2012年7月至2018年5月肝病科收治的肝癌晚期患者的病歷資料，病歷納入標準包括：①符合中國抗癌協會肝癌專業委員會制定的《原發性肝癌的臨床診斷與分期標準》[3]；②有相關乙型病毒性肝炎病史；③美國東部協作組體能狀態評分(ECOG-PS)0 ～ 3 分;④患者肝癌達到巴塞羅那分期晚期；⑤年齡>18歲；⑥患者病歷資料完整，包含基本資料，實驗室資料，影像學資料，治療情況等；⑦隨訪節點時結局指標完整(ALT、TBil、Alb、AST、WBC、NLR、PLT、 PTA、PT)。

1.2 分組和觀察指標 共納入330份肝癌晚期患者的病歷資料，根據臨床治療方案分為常規綜合治療方案組和補腎生髓成肝方案治療組兩組。常規綜合治療組采用常規中西醫結合治療方案，“補腎生髓成肝”治療組采用在西醫基礎治療上加用“補腎生髓成肝”的肝癌第三級預防方案的治療措施。比較兩組患者治療3個月和6個月后的生存率，并觀察患者治療12周后臨床生化指標(ALT、TBil、Alb、AST、WBC、NLR、PLT、 PTA、PT)的改善情況。

1.3 治療方案 常規綜合治療方案：在現有肝癌第三級預防現代醫學治療方案的基礎上，包括抗病毒治療(恩替卡韋、阿德福韋酯、拉米夫定、替比夫定)，手術治療，放化療治療，介入治療，靶向治療及護肝降酶、營養支持、利尿、糾正電解質等對癥支持治療，中醫藥治療采用常規中醫辯證論治。基于“補腎生髓成肝”的肝癌第三級預防方案：在現有肝癌第三級預防現代醫學治療方案的基礎上，采用體現“補腎生髓成肝”治療法則的地五養肝膠囊(鄂藥制字Z20113160)、抗毒軟堅膠囊(鄂藥制字Z20113151)和左歸丸(或左歸丸的其他劑型)，或地五養肝方(地黃、五味子、茵陳、姜黃、甘草等)、抗毒軟堅方(槲寄生、菟絲子、姜黃、白花蛇舌草、薏苡仁等)、左歸飲(熟地、山藥、枸杞子、炙甘草、茯苓、山茱萸)的飲片煎劑、顆粒劑合方化裁，辨證加減，配合應用口服姜黃膠囊(宜芝林澤瑞膠囊，國家發明專利號：ZL02149639.0；國食健字G20040809)等，構建基于“補腎生髓成肝”的肝癌第三級預防方案[2]。

2 結果

2.1 兩組患者基線資料 常規綜合治療組患者150例，其中男115例，女35例，年齡(57.01±12.79)歲；補腎生髓成肝組患者180例，其中男145例，女35例，年齡(56.49±14.03)歲。兩組患者在年齡、性別、肝硬化病史、HBV DNA陽性、AFP陽性比較差異無顯著性意義(P>0.05)，具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者基本資料比較

2.2 兩組患者抗病毒藥使用情況比較 兩組患者中HBV DNA陽性者均給予口服核苷類抗病毒藥物治療，初次使用者應用恩替卡韋0.5 mg或拉米夫定100 mg，1次/d；拉米夫定耐藥者加用阿德福韋酯10 mg，1次/d，或改用恩替卡韋1 mg，1次/d。兩組患者抗病毒情況詳見表2，組間比較無明顯差異(P>0.05)。

表2 兩組患者抗病毒藥物使用情況 [n(%)]

各項指標組間比較，P>0.05

表3 兩組患者治療前后生化指標比較

與常規綜合治療組治療后比較，△P<0.05

表4 兩組患者治療前后生化指標比較

與常規綜合治療組治療后比較，△P<0.05

2.3 兩組患者治療3個月后臨床生化指標 見表3、4。

2.4 兩組患者生存率情況 見表5。

表5 兩組患者生存率比較 (%)

3 討論

2016年美國國會在官方網站上公布了《21世紀治愈法案》，批準關于利用“真實世界證據”(Real World Evidence)取代傳統臨床試驗進行擴大適應癥以提供循證醫學證據。本研究基于真實世界研究，真實世界研究是指研究數據來自真實的醫療環境，反映實際診療過程和真實條件下的患者健康狀況的研究。真實世界研究的數據來源可以是患者在門診、住院、檢查、手術、藥房、可穿戴設備、社交媒體等多種渠道產生的海量數據。該研究方法可采用非隨機的方式分配治療，可以納入復雜的、患有多種疾病的患者進行長期的臨床觀察，允許臨床醫師根據病情和患者的全身狀況確定治療方案更能反映診療過程和患者治療結果的真實性，有一定臨床參考價值，可作為RCT臨床試驗循證醫學證據的補充[4]。將基于“真實世界數據”的臨床試驗方法與RCT臨床試驗方法結合起來，有利于進行符合通過改善肝再生微環境防治肝癌的整體動態微調作用特點的臨床試驗，提供更多高級別的循證醫學證據。

原發性肝癌(PLC)由于其發病隱匿、高發病率、高死亡率、高復發率、高轉移率而被公認為重大疑難疾病。但由于對其確切發病機制還不是十分清楚，目前缺乏可靠的防治措施[5，6]。一直以來防治肝癌的主要努力著眼于肝癌細胞本身，但近年來認識到肝癌微環境在肝癌的發生發展過程中的重要作用后，防治肝癌的理念發生了重大轉變。李瀚旻教授在中醫藥調控肝再生研究成果的基礎上，在肝癌防治方面提出了“肝癌的肝再生微環境”的新認識，干預肝癌的肝再生微環境防治肝癌的新策略和基于“補腎生髓成肝”的肝癌三級預防方案[7～14]。前期的臨床試驗結果表明基于“補腎生髓成肝”的肝癌三級預防方案具有降低慢性乙型肝炎患者肝癌發生率，或發生風險，降低肝癌手術后復發率和轉移率，提高患者生存質量，延長生存時間[15，16]。基于“補腎生髓成肝”的肝癌第三級預防方案是在現有主要針對肝癌細胞制定的肝癌三級預防方案的基礎上，采用“補腎生髓成肝”改善肝再生微環境，制定從直接干預肝癌細胞和改善肝再生微環境兩方面共同發揮作用，以期延長晚期肝癌患者的生存期及生存質量。其中改善肝再生微環境主采用體現 “補腎生髓成肝” 治療法則的地五養肝膠囊、抗毒軟堅膠囊和左歸丸(或左歸丸的其他劑型)，或地五養肝方、抗毒軟堅方、左歸飲辨證加減，配合應用姜黃膠囊[17，18]。

目前臨床上已經運用中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)推測肝癌患者的預后，NLR越高患者的預后越差[19,20]。其中中性粒細胞在腫瘤組織中明顯浸潤，不僅對腫瘤有殺傷作用還可以通過分泌血管內皮生長因子等來促進腫瘤的生長、轉移；淋巴細胞對腫瘤主要起免疫作用，通過釋放細胞因子與介導細胞毒反應抑制腫瘤的生長與轉移，而NLR的升高顯示中性粒細胞的相對增加或淋巴細胞的相對減少[21]，這可能是基于“補腎生髓成肝”的肝癌第三級預防方案改善肝癌微環境的重要作用機制之一。本臨床數據提示基于“補腎生髓成肝”的肝癌第三級預防方案提高治療晚期肝癌的療效機制之一可能是通過調控肝損傷/肝再生失衡而改善肝癌患者的肝再生微環境。