拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋治療失代償期乙型肝炎肝硬化臨床研究

范 麗，張 婷

西安醫學院第二附屬醫院消化內科(西安 710038)

慢性乙型肝炎病毒(Chronichepatitis bvirus,HBV)感染是導致肝硬化、原發性肝癌的常見原因，有資料[1]報道，肝硬化首要原因為HBV感染，每年約有3.0%慢性乙型肝炎患者發展為肝硬化，若未及時處理，則會發展為失代償期肝硬化，5年累積患病率為20.0%。而失代償期乙型肝炎肝硬化常會合并門靜脈高壓，病死率明顯增加，在陳邦濤等[2]指出，乙型肝炎5年病死率為2.0%，代償期肝硬化為14.0%～20.0%，失代償期為65.0%～86.0%。故對失代償期乙型肝炎肝硬化患者，應及時開展抗病毒治療，抑制及清除病毒感染，維持穩定的病情狀態。核苷(酸)類似物是常用抗病毒藥物，有70%患者應用拉米夫定(LAM)、阿德福韋酯(ADV)等高耐藥率藥物[3]，但從長期效果看來，應聯合用藥或使用恩替卡韋(ETV)治療，而ETV成本較高，部分患者負擔不起。故研究采取LAM聯合ADV治療，并與ETV單藥治療進行比較，旨為臨床治療提供合理的參考依據。

資料與方法

1 一般資料 抽取我院在2015年1月至2017年12月期間收治的150例失代償期乙型肝炎肝硬化患者，按非隨機非劣效性分為兩組，A組75例，男性49例，女性26例；年齡35～71歲，平均年齡(53.75±7.19)歲；慢性乙型肝炎5～21年，平均病程(11.25±2.49)年；乙型肝炎家族史51例，酗酒史24例；B組75例，男性50例，女性25例；年齡35～72歲，平均年齡(54.28±7.23)歲；慢性乙型肝炎5～20年，平均病程(11.30±2.52)年；乙型肝炎家族史50例，酗酒史25例；兩組基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。納入標準：①入組對象符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》[4]中失代償期乙型肝炎肝硬化診斷標準；②Child-Pugh評分≤12分；③近6個月未接受其他抗病毒治療；④無肝癌細胞；⑤患者精神正常、認知良好，自愿簽署研究書。排除標準：①伴肝癌細胞證據；②依從性差，無法定期復診；③合并戊型肝炎病毒、人類免疫缺陷病毒(HIV)、丙肝病毒(HCV)等病毒感染；④抗病毒治療期間自主停藥者；⑤妊娠期、哺乳期女性。

2 治療方法

2.1 A組：LAM聯合ADV治療：患者每次口服LAM(國藥準字H20094020)100 mg，每天一次；ADV (國藥準字H20060666)10 mg，1次/d；連續12個月.

2.2 B組：ETV治療：患者每次口服ETV(國藥準字H20052237)0.5 mg，1次/d；連續12個月。兩組患者治療期間常規使用保肝降酶藥物，糾正水電解質、酸堿紊亂，注意輸注白蛋白，積極并發癥預防。

3 觀察指標 兩組患者以第一次抗病毒時為基點，每三個月進行一次隨訪：①記錄患者12個月內生存率；②評價患者Child-Pugh評分；③依據《原發性肝癌診療規范(2011年版)》[5];確定患者是否合并肝細胞癌；④檢測治療前后腎小球濾過率(eGFR)、血清丙氨酸轉氨酶(ALT)、白蛋白(ALB)及總膽紅素(TBIL)；⑤記錄患者治療期間有無腹水、消化道出血等并發癥。

結 果

1 兩組生存率 隨訪12個月，A組生存率97.33%(73/75)，B組生存率97.33%(73/75)，兩組比較無統計學意義(χ2=0.000，P=1.000)。

2 兩組肝功能指標比較 兩組治療前ALT、ALb、TBIL比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后ALb、ALT顯著下降，TBIL明顯增加，與治療前比較差異有統計學意義(P<0.05)，而A、B兩組治療后比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1兩組治療前后肝功能指標比較

3 兩組 Child-Pugh評分 治療前兩組Child-Pugh評分比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后Child-Pugh評分顯著下降，與治療前比較有統計學意義(P<0.05)，兩組治療后比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2兩組治療前后Child-Pugh評分比較(分)

4 兩組治療前后eGFR比較 兩組治療前eGFR比較無差異(P>0.05)，治療后eGFR明顯增加，與治療前比較差異有統計學意義(P<0.05)，而A、B兩組治療后比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3兩組患者治療前后eGFR比較(%)

5 兩組并發癥發生率 A、B兩組肝癌、腹水、消化道出血發生率比較，兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表4兩組患者并發癥發生率比較[例(%)]

討 論

肝硬化是慢性乙型肝炎患者進展到終末期常見并發癥，每年有2.0%～5.0%代償期肝硬化患者進展為失代償期[6]。失代償期乙型肝炎肝硬化患者以腹水、肝性腦病、感染、食管靜脈曲張破裂出血等表現為主，是患者死亡、肝細胞癌死亡的最高階段。目前臨床治療失代償期乙型肝炎肝硬化時，一旦確診為HBV感染，需立即采取抗病毒治療，減少肝癌發生，延長患者生存時間，提高生活質量。干擾素與核苷(酸)類似物是治療失代償期乙型肝炎肝硬化的常用抗病毒藥物，但干擾素治療期間容易出現感染、肝炎活動等并發癥，屬于臨床治療禁忌證；而核苷(酸)類似物則成為治療失代償期乙型肝炎肝硬化的唯一抗病毒藥物[7]。

LAM治療效果經大量資料證實，是第一個被批準為治療慢性乙型肝炎的藥物，可高度、快速抑制病毒復制過程，長期抗病毒治療，可延緩患者病情進展，降低肝癌發生率；但LAM耐藥性較高，5年病毒耐藥性高達70.0%，效果欠佳[8]。ADV是阿德福韋的前體，屬于5-單磷酸脫氧阿糖腺苷的無環類似物，在體內水解為阿德福韋，抑制病毒DNA合成，延長DNA鏈，起到顯著抗病毒作用；ADV耐藥性低于LAM，但藥物起效速度慢，抗病毒能力較弱[9]；故此對失代償期乙型肝炎肝硬化患者的治療，臨床多選擇LAM聯合ADV治療，且ADV與LAM無交叉耐藥性，兩藥相互彌補，旨在提高患者治療效果，降低耐藥性。

目前ETV耐藥性較低，廣泛用于失代償期乙型肝炎肝硬化的初治，或經LAM治療后耐藥的補救治療。ETV屬于一種鳥嘌呤核苷類似物，通過抑制乙肝病毒多聚酶，在酸磷化作用下轉化為具有活性的三磷酸鹽，抑制病毒多聚酶的三種活性：阻斷乙肝病毒多聚酶的啟動途徑；抑制前基因mRNA逆轉錄負鏈形成；阻斷HBV DNA正鏈的合成途徑，以此可高度抑制病毒復制，清除病毒[10]。

本組研究中，隨訪12個月，A組生存率97.33%，B組生存率97.33%，無統計學意義。結果發現，失代償期乙型肝炎肝硬化患者經LAM聯合ADV、ETV單藥治療，有較高生存率；且兩組患者治療后Child-Pugh評分降低，肝功能顯著改善，與治療前比較有統計學意義，但兩組間治療后比較無統計學意義，因此聯合用藥或單藥治療，均顯著改善患者肝功能；且A、B兩組肝癌、腹水、消化道出血發生率比較無顯著差異；因此兩種充分抗病毒治療，并不會增加患者腹水、消化道出血等并發癥發生。LAM安全性經大量資料證實，ADV經腎臟排泄，長期應用會影響患者腎功能，但在12個月期間，兩組治療后eGFR比較無差異。說明在12個月內ADV應用，有較高安全性，但在后續治療期間，需密切監測腎功能變化，及時調整治療方案。

綜上所述，對失代償期乙型肝炎肝硬化患者分別經拉米夫定聯合阿德福韋酯、恩替卡韋治療，均取得顯著近期效果，可改善患者肝功能，提高生存期，應用價值高；LAM聯合ADV治療費用低于EDV單藥費用，臨床可根據患者具體差異，選擇更為有效的治療方案；但對患者后續治療安全性及效果仍需進一步研究及監測。本次研究因研究數量及時間限制，結論仍需設計嚴謹、大樣本的多中心研究進行驗證。