高強(qiáng)度間歇性運(yùn)動(dòng)聯(lián)合藥物治療潰瘍性結(jié)腸炎療效及對(duì)患者細(xì)胞因子水平影響研究*

李竹林,趙 瑛

1.陜西省寶雞市中心醫(yī)院消化內(nèi)科 (寶雞 721008)；2.西安醫(yī)學(xué)院附屬寶雞醫(yī)院消化內(nèi)科(寶雞721006)

潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerative colitis，UC)是消化內(nèi)科常見的呈反復(fù)發(fā)作性質(zhì)的慢性直腸和結(jié)腸炎癥性疾病，病變多局限于大腸黏膜層和黏膜下層。臨床癥狀主要表現(xiàn)為腹痛、腹瀉及膿液樣血便。若治療不及時(shí)則可能演變?yōu)榻Y(jié)直腸癌，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，甚至威脅生命安全。炎癥因子過表達(dá)、免疫功能下降等是UC發(fā)病的主要病理機(jī)制。糖皮質(zhì)激素和氨基水楊酸抑制劑是治療UC的常用藥物。但實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，長期服用激素類藥物會(huì)使機(jī)體免疫功能產(chǎn)生抑制作用[1]；且會(huì)增加患者靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)[2-3]。腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor ,TNF-α)是機(jī)體內(nèi)重要促炎因子，參與機(jī)體某些自身免疫類疾病的病理性損傷過程。而英夫利昔單抗則能與機(jī)體內(nèi)多種TNF結(jié)合，阻斷其促炎作用，從而發(fā)揮腸黏膜修復(fù)，促進(jìn)病變組織恢復(fù)的治療效果，但相對(duì)效果仍不是很理想。且越來越多的研究顯示，久坐少動(dòng)也是誘發(fā)UC的主要原因[4-5]。且規(guī)律的運(yùn)動(dòng)能提高人體免疫功能，從而增強(qiáng)患者抵抗炎癥反應(yīng)的能力。因此，本科室從2017年開始嘗試采用運(yùn)動(dòng)聯(lián)合藥物治療UC，且獲得較好的臨床效果。

資料與方法

1 一般資料 選擇2017年1月至2018年6月入院接受診治的104例UC患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：104例入選者均符合《中國炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的共識(shí)意見》[6]，且經(jīng)結(jié)腸鏡檢和組織病理學(xué)檢查確診；年齡18～65歲；近3個(gè)月內(nèi)無規(guī)律性運(yùn)動(dòng)；均表現(xiàn)出激素依賴性或抵抗性。排除標(biāo)準(zhǔn)：精神異常不能配合治療；四肢受過重傷，無法做高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)；嚴(yán)重心臟功能障礙；不愿參與此研究；孕婦和哺乳期女性；對(duì)研究所用藥物過敏；近期服用過研究所用藥物。選擇完全隨機(jī)抽簽方式將104例患者均分。對(duì)照組的52例中男29例，女23；年齡22～65(49.52±5.71)歲；病程2～6(3.15±0.76)年；嚴(yán)重程度：輕度18例、中度21例、重度13例。觀察組52例中男33例，女19；年齡20～65(49.38±5.74)歲；病程2～6(3.32±0.71)年；嚴(yán)重程度：輕度16例、中度22例、重度14例。兩組UC患者男女人數(shù)、病程、年齡及病情分布間比較，差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性(P>0.05)。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組：接受單純藥物治療，即從研究開始時(shí)服用硫唑嘌呤(國藥準(zhǔn)字H33020153，規(guī)格50 mg*150s)，服用劑量標(biāo)準(zhǔn)分別為：輕度1.0 mg/(kg·次)、中度1.5 mg/(kg·次)、2.0 mg/(kg·次)，均1次/d；同時(shí)于治療開始的第0、2、4、6、8周分別注射5 mg/(kg·d)的英夫利昔單抗(Cilag AG，批準(zhǔn)文號(hào)：注冊(cè)證號(hào)S20120012，規(guī)格100 mg)，此外，患者保持生活習(xí)慣不變。

2.2 觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上接受每周3次的高強(qiáng)度間歇性運(yùn)動(dòng)干預(yù)，運(yùn)動(dòng)方式為蹬車。運(yùn)動(dòng)干預(yù)流程依次為熱身運(yùn)動(dòng)、正式運(yùn)動(dòng)、整理活動(dòng)，其中熱身運(yùn)動(dòng)及整理活動(dòng)各自用時(shí)大概5～10 min；正式運(yùn)動(dòng)具體為：前4周以90%最大攝氧量(VO2max)蹬車30 s，之后完全放松休息1 min，如此反復(fù)重復(fù)，4次為1組，共做三組，組間時(shí)間間隔為4 min；后4周以80% VO2max蹬車60 s后完全放松休息1 min，同樣反復(fù)重復(fù)，4次/組，共做5組，組間時(shí)間間隔縮減為2 min。

3 觀察指標(biāo) ①測(cè)定兩組UC患者治療前后血清促炎因子TNF-α、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)水平；②測(cè)定外周血中Th1、Th2、CD3+、CD4+、CD8+百分比及IgA、IgG、補(bǔ)體C3和C4水平，計(jì)算CD4+/CD8+值。

4 療效評(píng)價(jià) 統(tǒng)計(jì)兩組臨床效果：①痊愈，腹瀉腹痛及血便等臨床癥狀體征完全消失，排便頻率≤2次/d，且經(jīng)結(jié)腸鏡復(fù)查顯示腸黏膜基本正常，6個(gè)月內(nèi)無復(fù)發(fā)；②顯效，腹瀉腹痛及血便等臨床癥狀體征基本消失，排便頻率2～4次/d，且經(jīng)結(jié)腸鏡復(fù)查顯示腸黏膜仍存在輕度炎癥或部分出現(xiàn)假性息肉，常規(guī)糞檢結(jié)果顯示存在少量白細(xì)胞；③有效，腹瀉腹痛及血便等臨床癥狀體征有所改善，但經(jīng)結(jié)腸鏡復(fù)查顯示腸黏膜仍存在明顯炎癥；④無效，癥狀體征、排便次數(shù)及鏡檢結(jié)果均未發(fā)生明顯改變[7]。

結(jié) 果

1 兩組臨床效果比較 見表1。統(tǒng)計(jì)結(jié)果經(jīng)Kruskal Wallis檢驗(yàn)分析，輕度、中度、重度患者臨床治療效果間差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=12.071、21.170，均P<0.05)；經(jīng)Mann-Whitney檢驗(yàn)分析，兩組輕度、中度患者臨床治療效果和總效果間差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.481、2.535、2.975，均P<0.05)，觀察組顯著優(yōu)于對(duì)照組；但兩組重度患者臨床療效間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.267，P>0.05)。

表1兩組臨床效果比較(例)

2 兩組UC患者血清促炎因子水平變化比較 見表2。治療前，兩組UC患者血清促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6水平間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組上述促炎因子水平均明顯下降，且觀察組各因子水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。

3 兩組UC患者細(xì)胞免疫指標(biāo)變化比較 見表3。治療前，兩組UC患者血液中細(xì)胞免疫指標(biāo)Th1、Th2、CD3+、CD8+百分比及CD4+/CD8+值間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組上述細(xì)胞免疫指標(biāo)Th1、Th2、CD8+百分比均明顯下降，CD3+百分比及CD4+/CD8+值均明顯升高，且觀察組各細(xì)胞免疫指標(biāo)明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。

4 兩組UC患者體液免疫指標(biāo)變化比較 見表4。治療前，兩組UC患者血液免疫球蛋白IgA、IgG和補(bǔ)體C3、C4水平間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組IgA、IgG水平明顯上升，補(bǔ)體C3、C4水平明顯下降，且觀察組各體液免疫指標(biāo)水平明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。

表2兩組血清促炎因子水平變化比較

注：與治療前比，*P<0.05；與對(duì)照組比，#P<0.05

表3兩組UC患者細(xì)胞免疫指標(biāo)變化比較

注：與治療前比,*P<0.05；與對(duì)照組比,#P<0.05

表4兩組UC患者體液免疫指標(biāo)變化比較(g/L)

注：與治療前比，*P<0.05；與對(duì)照組比，#P<0.05

討 論

UC病情遷延較長，病情容易反復(fù)，尤其是中重度患者更是激素類藥物依賴型或激素抵抗型。單純藥物治療只能發(fā)揮短期緩解作用，而長期用藥則存在不良反應(yīng)重，機(jī)體耐受性差等問題，尤其是老年人群。因此，如何更有效的改善UC患者病情，提高臨床治療效果成為消化內(nèi)科臨床一線工作者探索的科學(xué)難題。

UC發(fā)病較為復(fù)雜，促炎因子異常表達(dá)及免疫失衡、免疫功能低下所起的作用得到臨床工作者廣泛認(rèn)同[8-9]。促炎細(xì)胞因子異常表達(dá)在UC發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用，且促炎細(xì)胞因子水平能反應(yīng)患者疾病嚴(yán)重程度。TNF-α、IL-1β、IL-6等均是重要的促炎因子，其過量表達(dá)會(huì)加重胃腸黏膜炎癥，促進(jìn)胃腸黏膜上皮細(xì)胞凋亡。以往研究顯示，UC患者T細(xì)胞功能低下，其對(duì)外來抗原的免疫監(jiān)測(cè)功效減弱，導(dǎo)致T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)失衡，可能是UC發(fā)病的重要因素[10-11]。TNF-α制劑可通過抑制促炎因子釋放，加速炎癥細(xì)胞凋亡等途徑治療各類炎癥性疾病。英夫利昔單抗屬于TNF-α單克隆抗體，與TNF-α特異性結(jié)合，抑制其參與的促炎反應(yīng)。研究顯示，其短期內(nèi)對(duì)UC患者病情具有較好的誘導(dǎo)及緩解作用，但患者仍容易出現(xiàn)病情反復(fù)，且用藥不良反應(yīng)發(fā)生率高[12]。近年來，越來越多實(shí)踐證明，規(guī)律運(yùn)動(dòng)可通過抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)輔助多種慢性炎癥疾病的預(yù)防或治療[13-14]，此外，運(yùn)動(dòng)還可調(diào)節(jié)腸道微環(huán)境及微生態(tài)，進(jìn)而影響患者免疫功能。因此，本科室嘗試采用運(yùn)動(dòng)與藥物聯(lián)合方式進(jìn)行UC治療。結(jié)果顯示，經(jīng)Kruskal Wallis檢驗(yàn)分析，輕度、中度、重度患者臨床治療效果間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且對(duì)照組輕度UC患者經(jīng)治療后顯效和痊愈人數(shù)多于中、重度患者。表明，病情越重治療效果越差。觀察組輕度、中度患者臨床治療效果及總治療效果顯著優(yōu)于對(duì)照組。表明，高強(qiáng)度間歇性運(yùn)動(dòng)輔助藥物治療可有效改善UC患者臨床癥狀，促進(jìn)康復(fù)，提高藥物治療效果。雖然觀察組重度患者中顯效人數(shù)多于對(duì)照組，但兩組重度UC患者治療效果間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分析原因：重度患者長期遭受疾病折磨，機(jī)體營養(yǎng)狀況及各臟器功能相對(duì)更差，機(jī)體炎癥狀況更重，免疫力更低，因此恢復(fù)需要一個(gè)相對(duì)較漫長的調(diào)理過程。進(jìn)一步分析聯(lián)合治療機(jī)制，發(fā)現(xiàn)觀察組UC患者治療后血清促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6水平下降更明顯，顯著低于對(duì)照組患者，該結(jié)果與代志軍報(bào)道相一致。此外，觀察組血液細(xì)胞免疫指標(biāo)Th1、Th2、CD8+百分比及體液免疫指標(biāo)補(bǔ)體C3、C4水平均明顯低于對(duì)照組，CD3+百分比、CD4+/CD8+值及體液免疫指標(biāo)IgA、IgG水平均明顯高于對(duì)照組。結(jié)果提示高強(qiáng)度間歇性運(yùn)動(dòng)輔助藥物治療UC效果更好的機(jī)制可能在于運(yùn)動(dòng)對(duì)機(jī)體炎癥因子表達(dá)水平及免疫功能的更好調(diào)節(jié)。

綜上所述，高強(qiáng)度間歇性運(yùn)動(dòng)聯(lián)合藥物治療UC可獲得更好的臨床治療效果，尤其是對(duì)輕中度患者病情治療效果更佳，這可能與其下調(diào)機(jī)體炎癥因子表達(dá)、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫平衡、增強(qiáng)免疫力等作用有關(guān)。