前列腺腺樣囊性癌術后局部復發及雙肺轉移病例的綜合治療

樊俊杰,吳開杰,賀大林,陳興發,李 磊,侯惠蓮,王 蓉,姚 煜,劉 銳,賈 茜, 王玉林

(西安交通大學第一附屬醫院：1.泌尿外科,2.病理科,3.醫學影像科,4.腫瘤內科,5.腫瘤放療科,6.核醫學科,7.癌癥中心,西安 710061)

1 參加人員

討論嘉賓:

泌尿外科 賀大林、陳興發、李磊、吳開杰醫師

病理科 侯惠蓮醫師

醫學影像科 王蓉醫師

腫瘤內科 姚煜醫師

腫瘤放療科 劉銳醫師

核醫學科 賈茜醫師

病例匯報人:

泌尿外科 樊俊杰醫師

記錄人:

癌癥中心 王玉林醫師

2 病例介紹

患者男性,55歲,2013年3月因排尿困難于外院行前列腺穿刺確診前列腺癌，行根治性前列腺切除術,術后病理提示：前列腺腺樣囊性癌,精囊腺及射精管未見癌組織侵及,“左閉孔”淋巴結(1枚)、“右閉孔”淋巴結(1枚)未見癌組織轉移,免疫組化：CD117(+)、P504S(-),術后未行其他輔助治療及前列腺特異抗原(prostate specific antigen,PSA)檢測。2015年1月患者自覺會陰部及肛周處墜脹感,肛門處按壓疼痛,大便排出困難,不伴膿血便及糞便形狀改變,于當地醫院復查泌尿系B超、計算機斷層掃描(computerized tomography,CT)提示前列腺、雙側精囊腺缺如,均系術后改變,盆腔局部未見明顯淋巴結、骨轉移,復查tPSA:0.003 ng/mL,未給予治療,隨后癥狀較前逐漸加重,2015年9月再次就診于當地醫院行盆腔CT提示：膀胱直腸間隙可見1個約4 cm×3 cm左右不規則軟組織腫塊影,鄰近直腸受壓,結合病史,考慮惡性腫瘤并侵犯直腸。行直腸鏡檢可見直腸隆起病變,遂行活檢,病理提示：腺樣囊性癌,根據病史、免疫組化,符合前列腺癌轉移。2015年9月在我院普外科行保留直腸病灶切除+活檢術,術后病理：CD117(+)、P63(+)、SMA局灶(+)、CK5/6(+)、PAP(-)、P504S(-)、PSA(-)、Calponin(-)、Ki-67(+)20%,盆腔纖維脂肪內腺樣囊性癌伴神經浸潤。后轉入腫瘤內科行多西他賽化療2次。10月前無明顯誘因出現排尿困難,于2017年6月再次來我院就診,胸部CT提示肺占位性病變,穿刺病理提示：左肺上葉腺樣囊性癌,遂于2017年7月6日開始在我院行多西他賽+順鉑化療3次,化療后排尿困難較前明顯緩解,因自身經濟條件原因患者未行下一周期化療及化療后相關評估。2018年3月復查胸部CT病灶增多、增大,為求進一步診治,遂來我院前列腺癌多學科診治(multi-disciplinary team,MDT)門診就診。患者既往無外傷史,家族無前列腺癌史,系統回顧無特殊。

3 病例討論

3.1 討論問題一前列腺腺樣囊性癌病理特征？

病理科侯惠蓮：前列腺腺樣囊性癌較為少見,目前認為屬于基底細胞癌一種特殊類型。由于缺乏典型的臨床表現,前列腺腺樣囊性癌的診斷主要依賴于病理表現和免疫組化結果。腺樣囊性癌起源于基底細胞,而非導管和腺泡上皮細胞,由于基底細胞是上皮干細胞,可能沿著幾條不同的途徑進行分化,進而引起各種增殖性病變,其中包括基底細胞增生癥和基底細胞癌(包括腺樣囊性癌和基底細胞癌)。大體下腫瘤組織為白色肉樣,有時可見少量囊泡樣組織,鏡下腺泡和細胞排列在嗜酸性細胞透明基底膜樣物質或嗜堿性黏液的周圍,偶爾可以發現腺體、小梁區和固體區。腫瘤細胞小,胞質稀少,細胞核大,輪廓呈角狀,可為高彩色或微空泡,周圍有柵欄,形成實巢,基質表現為硬結樣或黏液性改變[1]。總之,浸潤基底細胞、形成擴張的腺泡和具有腔樣基底物質的篩狀間隙是該腫瘤的特征。免疫組化結果中腫瘤細胞的高分子量角蛋白(34βE12)、細胞角蛋白14以及P63等基底細胞標志染色大多數呈陽性,并且對于前列腺特異性標志例如PSA、前列腺酸性磷酸酶染色多為陰性[2]。另外也有研究指出,相較于基底細胞增生癥,腺樣囊性癌Ki-67始終大于20%[3]。該患者前列腺切片染色可見腫瘤細胞呈篩孔狀排列,免疫組化染色提示：CD117(+)、P63(+)、SMA局灶(+)、CK5/6(+)、PSA(-)、Ki-67(+)20%,綜合考慮目前該患者診斷為前列腺癌腺樣囊性癌。

3.2 討論問題二局部膀胱頸部復發病灶的治療方法？選擇手術還是放療？

影像科王蓉：復閱2014年患者盆腔CT可見前列腺、雙側精囊腺缺如,均系術后改變,盆腔CT未見明顯淋巴結、骨轉移,2015年9月復查時發現膀胱直腸間隙內見不規則軟組織腫塊影,鄰近直腸稍受壓,與直腸前壁境界不清,遂于我院普外科行病灶切除術,術后結合病理確診為前列腺癌局部復發侵犯直腸,術后復查未發現明顯異常。如圖1所示,2018年3月13日患者因排尿困難復查盆腔CT時發現前列腺不規則軟組織腫塊影向膀胱突出,密度不均伴點狀高密度影,相鄰膀胱壁局限性增厚,結合膀胱鏡檢(圖2)：膀胱頸部抬高明顯,膀胱頸部及膀胱壁可見多發新生物,綜合考慮患者膀胱頸部出現局部腫瘤復發灶。

圖1 2018年3月13日患者盆腔CT圖像

圖2 患者膀胱鏡檢所見

病理科侯惠蓮：患者2年余前于我院普外科行前列腺癌直腸侵襲灶切除術,術后病理鏡如圖3所示：“盆腔”纖維脂肪組織內腺樣囊性癌伴神經浸潤,免疫組化提示多個高分子量角蛋白和細胞角蛋白呈陽性,CD117(+)、P63(+)、SMA局灶(+)、CK5/6(+)、PAP(-)、P504S(-)、PSA(-)、Calponin(-)、Ki-67(+)20%，結合免疫組化結果,考慮為前列腺癌直腸侵襲灶。

圖3 患者直腸穿刺組織病理活檢(×100)

泌尿外科吳開杰：目前患者排尿困難,會陰、膀胱憋脹感明顯,盆腔CT及膀胱鏡檢均提示膀胱頸部可疑腫瘤復發灶,結合病史及癥狀,目前考慮患者排尿困難多由于膀胱頸部腫瘤復發引起尿路梗阻所致,因此為減輕患者排尿困難等癥狀,推薦手術姑息性治療,術后輔助放療,減輕患者局部癥狀,提高生活質量。

腫瘤內科姚煜：文獻報道,針對前列腺腺樣囊性癌主要采取手術治療,術后輔助以局部放療、全身化療和內分泌治療。該患者5年前在外院確診前列腺癌,行前列腺癌根治術,術后5年內泌尿系未出現局部復發灶,表明之前手術治療十分有效,PSA自發病以來一直在正常范圍內。目前該患者出現膀胱頸部復發灶,既往研究報道腺樣囊性癌對內分泌治療并不敏感,放療對減緩局部癥狀十分明顯,其中在長達3年的隨訪時間內局部病灶未見明顯的復發以及進展跡象并且癥狀得到了良好的控制[5],故而建議該患者可行局部放療,減輕患者局部癥狀。

放療科劉銳：前列腺腺樣囊性癌較為少見,該腫瘤細胞特征為沿神經分布走行,前列腺外廣泛侵犯[6]。我們在臨床實際中發現,在加用增敏劑后,放療對腺樣囊性癌腫瘤細胞的抑制作用十分明顯,并且有多項前列腺腺樣囊性癌報道中指出根治術后的局部放療十分有效[5],故而可以推薦局部放療。

核醫學科賈茜：針對局部復發病灶,也可以推薦使用碘125粒子植入,延緩局部癥狀以及腫瘤發展。

3.3 討論問題三肺部轉移灶的治療方法？手術治療還是放療或化療？

病理科侯惠蓮：患者肺部可疑部位行穿刺活檢,病理結果顯示：樣本中腫瘤細胞同樣也呈篩孔狀排列(圖4),結合免疫組化染色綜合考慮前列腺癌肺轉移。

圖4 患者肺穿刺組織病理(×100)

影像科王蓉：患者自2016年1月復查胸部CT提示雙肺轉移瘤可疑之后,定期復查胸部CT,如圖5所示：定期復查(2016年1月、2017年3月、2017年6月)胸部CT均提示雙肺多發高密度結節影,轉移瘤可疑,通過對比化療前胸部CT,該患者雙肺轉移灶并未發生明顯改變。2017年6月患者行肺部可疑病灶穿刺病理活檢后確診前列腺癌肺轉移,自2017年6月29日起該患者接受了3次多西他賽(艾素)1 200 mg+順鉑300 mg PD方案化療,每次化療間隔21 d,于2017年10月20日結束,化療前后轉移瘤并未發生明顯的變化,后患者因經濟原因未如期完成整個PD化療周期。2018年3月13日胸部CT發現左肺部轉移瘤明顯增大,左肺下葉、舌段新增多發轉移病灶,并且可以明顯觀察到雙肺多發新生病灶,并且舊病灶較前明顯增大。

圖5 患者化療前后胸部CT圖像

A：2016年1月13日；B：2017年3月23日；C：2017年6月24日；D：2017年6月29日(化療開始)；

E：2017年10月20日(末次化療后)；F：2018年3月13日復發。

泌尿外科陳興發：從該患者胸部CT影像可見雙肺轉移瘤呈散在、多發分布,積極治療可選擇肺部轉移瘤剜除術,術后可輔助放化療。

放療科劉銳：腺樣囊性癌免疫組化如果Bcl-2陽性表明腫瘤惡性程度較高,疾病易發生進展[3],目前該患者免疫組化提示Bcl-2陰性,并且該患者疾病進展較慢,至今仍未出現明顯的肺部癥狀,提示該患者腫瘤惡性程度可能較低。在2017年6～10月行PD治療,雙肺轉移瘤并未見明顯增大,由于患者只行3次PD治療,雖然化療結束后近期復查雙肺轉移瘤明顯增大,但由于患者當時并未完成整個PD化療周期,故目前暫不足以評價該患者PD化療是否有效,建議先規范完成首次PD化療周期后再次評估,若肺部出現明顯癥狀,可行局部放療進一步治療。

腫瘤內科姚煜：前列腺腺樣囊性癌對內分泌治療并不敏感,肺部轉移病灶可行化療或放療進行治療,目前可供選擇的化療方案有：①培美曲塞；②TP(紫杉醇+順鉑)；③替吉奧+鉑類或者替吉奧+吉西他濱；④TC方案(多西他賽+順鉑),順鉑劑量可以適當根據患者自身情況進行微調。之前患者行PD方案化療療程不夠,故而不能評判PD方案是否有效。綜合來講,如果患者局部癥狀較重,可先行局部治療,然后可以針對全身轉移病灶進行化療,化療方案可以依靠患者自身經濟承受能力進行選擇。

泌尿外科賀大林：目前結合病史、影像學檢查、病

理腫瘤細胞性狀以及免疫組化,考慮患者診斷為前列腺腺樣囊性癌根治術后局部復發+雙肺多發轉移病灶,針對局部復發病灶,可以先行手術治療(如姑息性電切),緩解患者排尿困難等下尿路梗阻癥狀,雙肺轉移病灶可以使用全身化療方案進一步控制轉移瘤發展,之后可以在手術和化療的基礎上行局部放療進一步鞏固,延緩腫瘤復發以及侵襲,提高患者生活質量和改善預后。

4 總 結

前列腺腺樣囊性癌罕見,臨床表現包括遺尿、尿急或進行性/急性尿潴留等不同癥狀,PSA多在正常范圍之內,診斷前列腺腺樣囊性癌主要依靠組織學活檢以及免疫組化,前列腺腺樣囊性癌免疫組化多表達34βE12、細胞角蛋白20、P63和S-100蛋白[7]。治療上主要依賴于手術、化療、放療等綜合治療,以延緩患者疾病進展,改善生活質量,延長生存時間,具體方案最好通過MDT模式討論后實施,以確保患者療效及安全。