線粒體代謝異常致心力衰竭的機制及其防治策略

孫愛軍 葛均波 姜 紅 鄒云增 徐 磊 范 凡 王 聰 崔曉通 張 磊 王 鵬

1 立項背景

心力衰竭(簡稱心衰)是指由于心臟的收縮功能和(或)舒張功能發生障礙，不能將靜脈回心血量充分排出心臟，導致靜脈系統血液淤積，動脈系統血液灌注不足，從而引起心臟循環障礙癥候群。心衰并不是一個獨立的疾病，而是心臟疾病發展的終末階段。冠狀動脈性心臟病(簡稱冠心病)是心衰的最常見病因，其中心肌梗死后心衰是臨床心衰的最常見類型。國外流行病學數據急性冠狀動脈綜合征(ACS)全球注冊研究(GRACE)顯示，ST段抬高心肌梗死(STEMI)患者和非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)患者入院后，分別有10.4%和7.3%的患者發展至心衰。心衰患者平均5年病死率高于50%。

以往在“血流動力學”“神經內分泌”“炎癥免疫”等經典學術理論指導下的心衰治療，雖然在相當程度上改善了患者的生命質量，但由于不能解決心肌能量供給不足的問題，已經進入了發展瓶頸。

能量代謝紊亂是心血管疾病進展的重要機制之一，作為體內耗能排名前列的器官，心臟每天需要消耗6 kg ATP，而線粒體占到心肌細胞體積的1/3。心衰發展過程中，線粒體能量代謝穩態被打破，導致心肌細胞活性氧簇(ROS)增加、線粒體結構損傷、能量耗竭等。近年來，“能量耗竭學說”成為國際心衰研究領域的熱點問題，學術界將衰竭的心肌比喻為一臺“缺乏燃料的引擎”，彰顯了線粒體能量代謝在心衰治療中的關鍵作用。

項目組以線粒體代謝為切入點，在國際率先開展心衰代謝相關研究，揭示了離子通道基因突變可通過導致線粒體功能障礙而直接損傷心肌細胞的新機制，并完成臨床轉化，顯著提高了致病基因檢出率。進一步闡明了線粒體內關鍵代謝分子和事件鏈，揭示了毛殼素作為心衰治療新藥物的潛力，并積極進行臨床轉化；同時，從代謝角度提出改善心衰療效的新方法，并以線粒體關鍵代謝酶為診療標志物指導臨床冠狀動脈慢性完全閉塞病變(CTO)介入治療，提高了CTO血運重建策略抉擇的精準度。

2 項目創新點

本項目在全國范圍建立慢性心衰注冊管理系統，在上海市開展大規模、長期社區隊列研究，通過對心衰數據庫的挖掘，發現一系列代謝異常相關的預警因子，提出代謝異常與心衰發生、發展，以及修復的三大問題：①代謝障礙是心衰發生的關鍵環節，但內外源性刺激，尤其是遺傳性致病基因等是如何與之交互作用？②臨床心衰患者代謝呈現何種特征，與代謝緊密相關的線粒體關鍵代謝酶，又是通過何種途徑參與心衰發生、發展進程？③針對心衰的修復治療，如何通過干預能量代謝環節改善心肌代謝微環境？項目組圍繞這些問題，開展了系統、深入的基礎與臨床研究，取得了一系列創新性成果，豐富了遺傳性心衰和獲得性心衰發病機制與防治的理論，建立了以“線粒體代謝”為核心的心衰防治體系。

2.1 首次證實鈉離子通道基因突變可導致心肌線粒體功能障礙 遺傳性心衰在臨床上常會呈現家族聚集現象，項目組在國內較早建立了大規模的遺傳性心衰患者臨床標本數據庫，對其中20多個心衰家系進行測序分析，發現了該型心衰相關的新基因與已知基因的新突變位點，尤為關鍵的是離子通道基因突變(圖1)。傳統觀點認為，離子通道基因突變通過心律失常引發血流動力學障礙，導致心衰。而項目組運用單細胞功能檢測等方法對其中1個新突變——心臟鈉通道基因(SCN5A)A1180V進行功能解析，發現該突變可引起肌質網內鈣超載，進而損傷線粒體功能、誘發心功能損害，從而提出“離子通道基因突變可通過導致線粒體功能障礙直接損傷心肌細胞”的新觀點，改變了以往臨床上僅對癥處理心律失常的治療局限。

2.2 提出“通過維護線粒體功能保護心肌延緩心衰”的理念 項目組證實，H3K9組蛋白甲基酶SUV39H能夠通過與HP1γ結合，升高乙酰化修飾相關酶(SIRT1)啟動子區域H3K9三甲基化水平，進而降低SIRT1表達，加重心肌梗死損傷，首次揭示SIRT1保護心肌的表觀遺傳學機制，發現了調控心衰線粒體代謝的潛在藥物——毛殼素；通過蛋白質組技術從心肌梗死后心衰大鼠心肌中篩選出一批線粒體差異表達蛋白質，其中表達差異尤為顯著的是乙醛脫氫酶2(ALDH2)，進一步研究發現ALDH2能維護線粒體結構功能的穩定，當它下調或缺失時會引起線粒體功能受損，通過單磷酸腺苷(AMP)活化蛋白激酶(AMPK)、受體相互作用蛋白3(RIP3)等途徑，導致心肌細胞自噬、凋亡和程序性壞死，引發并加重心衰。基于發現ALDH2能通過維護線粒體代謝穩態發揮心臟保護作用，提出“ALDH2是心衰線粒體代謝的內源性防御屏障”的新概念，并闡明了ALDH2可通過“維護心肌細胞內物質、能量代謝穩態發揮心肌保護作用”的新機制。

A 病例028 B 病例052 C 病例090 D 病例007 LV 左心房 LA 左心室 RV 右心房 RA 右心室圖1 離子通道基因突變直接損傷心肌的病例(來源于項目組數據)

2.3 率先建立基于線粒體代謝的心衰風險預測和干預體系 項目組首次闡明了線粒體關鍵酶缺失參與支架術后再狹窄并削弱側支循環形成，從而加重心衰，發現ALDH2基因型、糖尿病史和病變血管長度等均為易發再狹窄的預測指標，為冠狀動脈介入術后再狹窄提供了便捷、可行的預測手段，目前已用于指導臨床冠狀動脈血運重建策略的選擇；率先建立“基于代謝標志物的臨床心衰風險預測”和“針對心衰線粒體代謝的靶向調節”干預體系，實現了對心衰的一級預防。成果被編入《中國心力衰竭防治現狀藍皮書2015》。

3 具體成果

項目成果發表論文20篇，其中包括國際著名期刊NatureCommunications，以及心血管領域權威刊物JournaloftheAmericanCollegeofCardiology、JournalofMolecularandCellularCardiology和Arteriosclerosis,Thrombosis,andVascularBiology等，總影響因子106.772，被國際頂尖期刊Science等引用395次。項目組研究成果近5年應邀在2014—2017年歐洲心臟病學會(ESC)年會、2016年美國心臟協會(AHA)會議、2013年AHA基礎研究分會(BCVS)、2018年美國心臟病學會(ACC)年會等國際重大會議做專題報告80余次，特邀報告14人次。在國內的中國心臟病大會、東方心臟病學會議、長城國際心臟病學會議等作特邀報告300余次。在國內較早開設高危遺傳性心血管病專科門診和心衰隨訪專病門診；基于代謝標志物為參考的心血管疾病風險預測，尤其是針對某些嚴重冠心病患者的血運重建選擇策略，用于指導臨床CTO血運重建策略選擇。

4 項目團隊簡介

葛均波院士研究團隊(圖2)所在的上海市心血管病研究所、復旦大學附屬中山醫院心內科，是心血管專業首個國家重點學科、“211工程”重點學科、國家“985”工程建設科技創新平臺牽頭學科、國家臨床重點專科，是衛生部心肌疾病重點實驗室，以及“心血管介入治療技術與器械”教育部工程研究中心、中國心力衰竭學院所在單位，是上海市“重中之重”心血管疾病臨床醫學中心。科室長期致力于心血管疾病的發生機制、早期預警和防治的研究，積極推動成果轉化，重點開展了動脈粥樣硬化、心衰等研究，與多個國外著名學術機構建立了密切的合作關系。研究成果先后獲得國家和省部級各類科技獎勵20余項，包括國家科技進步獎二等獎2項、國家技術發明獎二等獎1項、高等學校科學研究優秀成果獎科學技術進步獎二等獎1項、中華醫學科技獎三等獎1項、教育部科技進步獎一等獎1項、上海市科技進步獎一等獎3項、上海市技術發明獎一等獎1項等。已連續成功舉辦12屆“東方心臟病學會議”，為國內外心血管領域學術交流提供了良好的平臺。科室現擁有中國科學院院士1名、中國工程院院士1名、教授16名、其他高級職稱人員22名、主治醫師和助理研究員48名、主管技師6名，其中國家千人計劃特聘教授1名、長江學者2名(特聘教授1名、青年學者1名)、國家杰出青年基金獲得者2名、國家優秀青年科學基金獲得者1名、復旦大學特聘講座教授1名、教育部新世紀優秀人才2名、上海市科技精英2名、上海市青年科技英才2名、上海市曙光計劃人才3名、上海市科技啟明星人才3名、上海市浦江人才2名、上海市優秀學科帶頭人3名。

圖2 葛均波院士研究團隊