清晨高血壓等相關危險因素與缺血性腦卒中復發的關系

吳勤花 張 斌 瞿劍鋒 王愛紅 殷 勇 夏翠萍

腦卒中是嚴重威脅人類健康和生活的常見病和多發病，中國的腦卒中發病率占世界首位，且發病率日益升高，已經成為中國第1位致殘和死亡原因[1]。首次腦卒中后有較高的復發風險和血管性死亡風險[2]，隨著醫療技術水平的提高，一些發達國家的腦卒中發病率有下降趨勢，但在中國卻仍有升高趨勢，如不加以控制，未來可能給中國帶來成倍的經濟和社會負擔[3-4]。如何識別復發的相關危險因素，有效地預防缺血性腦卒中復發是目前面臨的挑戰。一項關于腦卒中最佳管理狀態和相關危險因素的研究[5]發現，住院期間腦卒中復發率低可能與優化管理有關。清晨高血壓被視為誘發惡性心腦血管事件的重要因素之一[6]。中國高血壓患者清晨血壓控制情況不容樂觀，未達標率達61.8%[7]，關于其是否與缺血性腦卒中的復發直接相關的研究目前尚不多。此外，糖尿病、血脂代謝紊亂、吸煙、頸動脈斑塊的形成等也可能是缺血性腦卒中復發的重要危險因素[8]。本研究擬通過納入一定樣本量，隨訪1年，獲得患者的臨床特征和復發情況，探討清晨高血壓等相關危險因素，以及藥物依從性與缺血性腦卒中之間的關系，從而預測和評估缺血性腦卒中的復發風險，為進一步優化腦卒中二級預防提供佐證。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2015年5月—2016年4月在上海交通大學附屬第六人民醫院南院神經內科住院治療的急性缺血性腦卒中患者。納入標準：①符合急性缺血性腦卒中臨床診斷標準[9]；②首次出現急性缺血性腦卒中癥狀，即病程≤1周；③影像學檢查結果支持急性缺血性腦卒中診斷。排除標準：①患有嚴重心肺功能障礙，以及其他危及生命的疾病；②失訪或不能接受隨訪；③臨床資料不全導致信息缺失。

1.2 方法

1.2.1 基線資料調查 調查患者的年齡、性別、類肝素藥物治療急性缺血性腦卒中試驗(TOAST)分型、吸煙史、高血壓史、冠狀動脈性心臟病(簡稱冠心病)史、心房顫動(簡稱房顫)史、糖尿病史、高脂血癥、是否口服避孕藥、妊娠等。實驗室和輔助檢查：所有患者完善頭顱CT或MRI、血糖、血脂、血電解質、肝和腎功能、心電圖、心肌缺血標志物、血小板計數、凝血功能檢查，部分患者完善妊娠檢測、免疫功能、甲狀腺功能、感染標志物、多序列磁共振[如彌散加權成像(DWI)、磁共振血管造影(MRA)、液體衰減翻轉恢復成像(FLAIR)/T2]、經顱多普勒超聲(TCD)、頸動脈超聲、數字減影血管造影(DSA)、動態心電圖、心臟超聲檢查等。

1.2.2 診斷標準和項目說明 清晨高血壓的診斷標準根據《清晨血壓臨床管理的中國專家指導建議》[9]：血壓測量時間通常在6:00-10:00，應盡可能在服藥前、早飯前測量。測量方式分為家庭血壓測量、診室血壓測量、24 h動態血壓測量(取起床后2 h內的血壓)。高血壓患者每周至少測量1次，無高血壓者每月測量1次，計算平均值，如診室測量血壓≥140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或家庭測量血壓、24 h動態血壓≥135/85 mmHg則診斷為清晨高血壓。依據《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[10]，血糖控制不佳指隨訪中所有糖化血紅蛋白平均值≥7%，血脂異常指血低密度脂蛋白(LDL)平均值≥1.8 mmol/L。高同型半胱氨酸(Hcy)血癥指隨訪期間血Hcy平均值>15 μmol/L。頸動脈易損斑塊指基線時即存在頸動脈超聲提示的低回聲和混合回聲斑塊。吸煙指第1次缺血性腦卒中后繼續吸煙。炎性反應包括細菌、病毒、真菌、螺旋體等引起的感染性炎性反應，以及顳動脈炎、原發性中樞神經系統血管炎、結節性多動脈炎、系統性紅斑狼瘡等非感染性炎性反應。藥物依從性的評判標準：①心源性缺血性腦卒中服用華法林或者新型口服抗凝藥維持國際標準化比值(INR)在2～3，為INR達標，屬于抗栓治療依從；②非心源性缺血性腦卒中抗血小板的順應性，如果沒有血小板減少或服藥禁忌證，實際服用阿司匹林或氯吡格雷天數占總天數的80%以上，屬于抗栓治療依從；③根據醫囑堅持服用他汀類藥物的實際天數占總天數的80%以上，或者血脂控制達標(LDL水平<1.8 mmol/L)均屬于他汀類藥物依從。反之，均屬于不依從。缺血性腦卒中復發判定標準：①再次出現卒中相關的神經功能缺損癥狀；②初發癥狀、體征加重,且排除進展性腦卒中，距初發癥狀的時間>1個月；③經頭顱CT或MRI檢查證實為新發病灶。

1.2.3 隨訪方法 患者出院時予健康宣教，出院后定期進行神經內科門診隨訪或電話隨訪，時間為1年。終點事件為缺血性腦卒中復發、出血性腦卒中、心肌梗死，以及其他原因導致的死亡等。

1.2.4 分組 根據隨訪結果，將缺血性腦卒中復發患者作為復發組，在未復發患者中抽取性別、年齡相匹配的未復發者作為未復發組，復發組與未復發組病例數比為1∶2。

2 結 果

2.1 一般資料 隨訪截至2017年4月，共納入956例急性缺血性腦卒中患者，其中有702例完成隨訪，失訪或因非缺血性腦卒中復發而終止254例，脫漏率為26.6%。總樣本人數702例，其中男352例、女350例，男女比為1.01∶1；年齡25～93歲，平均年齡為(59.5±13.6)歲。所有患者的基線美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分0～35分，平均評分為(8.0±6.9)分。

2.2 隨訪結果 702例急性缺血性腦卒中患者中，1年內復發106例，總復發率為15.1%，未復發596例。復發組患者106例，年齡33～90歲，平均年齡為(58.8±11.3)歲 ，男性54例，占50.9%。596例未復發患者的年齡25～93歲，平均年齡為(56.7±12.3)歲，男性298例，占50.0%。復發和未復發患者的平均年齡、性別構成的差異均無統計學意義(P值均>0.05)，按比例從未復發患者中抽取年齡、性別相匹配的212例患者作為未復發組。

2.3 復發相關危險因素單因素分析 選取清晨高血壓、高血糖、血脂異常、吸煙、房顫、頸動脈易損斑塊、炎性反應、高Hcy血癥、抗栓治療依從、他汀類藥物依從作為缺血性腦卒中復發的相關危險因素進行單因素分析，結果顯示，復發組清晨高血壓、血脂異常、房顫、頸動脈易損斑塊、抗栓治療依從和他汀類藥物依從的患者比例均顯著高于未復發組(P值分別<0.01、0.05)，見表1。

表1 缺血性腦卒中復發相關危險因素的單因素分析 [n(%)]

與未復發組比較：①P<0.01,②P<0.05

2.4 復發相關危險因素多因素分析 將清晨高血壓、血脂異常、房顫、頸動脈易損斑塊、抗栓治療依從和他汀類藥物依從代入二元logistics回歸模型，結果顯示，伴清晨高血壓、血脂異常、有頸動脈易損斑塊、房顫患者的缺血性腦卒中復發風險分別是清晨血壓正常、血脂正常、無頸動脈易損斑塊、無房顫患者的3.184、2.242、1.932和1.827倍(P值均<0.05)；抗栓治療依從和他汀類藥物依從患者的復發風險分別是抗栓治療不依從和他汀類藥物不依從患者的0.451和0.528倍(P值均<0.05)，見表2。

2.5 不同TOAST分型與缺血性腦卒中復發的關系 將所有患者按基線TOAST分型，大動脈粥樣硬化(LAA)型102例(14.5%)，小動脈閉塞(SAO)型334例(47.6%)， 心源性栓塞(CE)型165例(23.5%)，其他明確病因(OD)型60例(8.5%)，病因不明(UND)型41例(5.8%)。復發組中LAA型和CE型的患者比例均顯著高于未復發組(P值分別<0.01、0.05)，OD型和UND型患者比例均顯著低于未復發組(P值均<0.05)；兩組間SAO型患者比例的差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表2 缺血性腦卒中復發相關危險因素的多因素回歸分析結果

表3 不同TOAST分型與缺血性腦卒中復發的關系 [n(%)]

與未復發組比較：①P<0.01,②P<0.05

3 討 論

腦卒中給患者、家庭和社會帶來了沉重的負擔。首次腦卒中后1年內再次發生卒中的風險較大，識別腦卒中風險和減少其復發是目前的研究熱點[11-12]。國外腦卒中的復發率明顯低于國內，近期瑞典有研究[13]報道1年復發率為5.3%，本研究的1年復發率為15.1%。

本研究的單因素分析結果顯示，清晨高血壓、血脂異常、頸動脈易損斑塊、房顫、抗栓治療依從和他汀類藥物依從與缺血性腦卒中復發有關；多因素分析結果顯示，清晨高血壓與缺血性腦卒中復發的關系最為密切，其次為血脂異常、頸動脈易損斑塊、房顫，而抗栓治療依從和他汀類藥物依從是保護因素。

高血壓是腦血管疾病的重要危險因素，目前對于血壓的管理，已逐步從關注降壓的“量”轉為關注降壓的“質”[14]。本研究結果提示，清晨高血壓與缺血性腦卒中復發密切相關，與既往研究[15-17]結果相似。在生理情況下，覺醒時的收縮壓和舒張壓通常較睡眠時略有升高，如果清晨時段的血壓上升幅度過大，對人體有害。有研究[18]提示，清晨高血壓與頸動脈厚度有關。對于單純清晨高血壓者，Alpaydin 等[19]提出良好的生活方式可更好地調控血壓，減少腦卒中復發，也可調整服藥時間，服用長效制劑，使用心腦獲益臨床試驗證據充分并可真正減少長期心腦血管事件發生的藥物，改善高血壓患者的生存質量。血脂異常與缺血性腦卒中復發有一定關系[20]。本研究發現，血脂異常與缺血性腦卒中復發相關，對于今后二級預防有一定的指導作用。頸動脈易損斑塊與缺血性腦卒中復發關系密切[21-23]。本研究結果提示，頸動脈易損斑塊是缺血性腦卒中復發的危險因素，定期檢查和隨訪頸動脈超聲，盡早發現易損斑塊并及時干預，或許能減少缺血性腦卒中的復發。據報道[24]約1/5的卒中患者有永久性房顫，芬蘭的研究[25]發現房顫伴頸動脈狹窄患者年復發率高達21%。通過評分可以預測伴有房顫的缺血性腦卒中患者再發缺血性事件的風險[26]。本研究結果也顯示，房顫是缺血性腦卒中復發的獨立危險因素，復發風險是不伴有房顫患者的1.827倍。據報道，口服華法令可降低2/3的卒中復發風險[27]。Ntaios等[28]的研究結果也顯示，伴有房顫的腦卒中患者中，口服抗凝藥者再次復發率低于未口服抗凝藥者。有研究[29]顯示，暫停抗凝治療增加了CE的復發風險。因此，房顫是一種常見的、可干預的腦卒中復發危險因素,及時發現房顫所致的CE，有效的抗凝預防非常重要。抗血小板藥物和他汀類藥物應用與缺血性腦卒中復發的關系引起許多學者的關注[30-31]。抗血小板藥物能夠通過改善血小板聚集狀態，降低血液黏稠度，從而緩解顱內缺血癥狀。中國腦卒中復發率高于西方國家，與對疾病的認識不夠、服用抗血小板藥物的依從性差有一定關系，故應加強這方面的健康教育。大型研究[32]結果顯示，他汀類藥物治療在缺血性腦血管病的二級預防中獲益。有研究[33-34]提出，需要重視伴有顱內動脈硬化患者的LDL，以及目標血壓的控制，以減少腦卒中和心腦血管事件的再發生，一方面通過降低血LDL水平，另一方面通過抗炎、抗動脈粥樣硬化作用降低頸動脈內膜中層厚度，從而預防腦卒中復發。本研究結果顯示，他汀類藥物可能有降低缺血性腦卒中復發的作用。國內研究[35]報道，LAA型在急性缺血性腦卒中里占比例較大。本研究TOAST分型顯示SAO型多見，LAA型較少，考慮因為一部分LAA型患者病情重，在首次住院期間死亡，以及未能完成隨訪，未列入研究；另外因為有部分患者有房顫等CE，同時存在大血管狹窄，屬于兩種病因不能明確者，歸為UND型。復發組中LAA型和CE型患者比例均顯著高于未復發組，提示對于LAA的防治和房顫等心源性栓子的干預尤為重要。

綜上所述，缺血性腦卒中的復發是多因素的，其中清晨血壓管理可評估清醒狀態下較高的血壓水平，操作簡便，可廣泛應用于臨床。推動清晨血壓管理，將有可能全面提升中國高血壓管理水平，結合其他危險因素控制和規范二級預防，降低缺血性腦卒中復發率，提高患者的生存質量。

本研究因病例數有限，隨訪時間較短，故研究結果存在一定的可直接使用縮寫的常局限性。