lncRNA作為ceRNA在疾病中的研究進(jìn)展

曾攀科　尹凡　李暢　李慧瑾

【摘 要】lncRNA作為ceRNA在多種疾病中發(fā)揮作用，例如在膀胱癌、肺癌、肝癌、乳腺癌等各種腫瘤細(xì)胞中均存在。lncRNA可能成為治療和診斷各種惡性腫瘤的靶點(diǎn)。因此對(duì)于此長鏈非編碼RNA的進(jìn)行深入研究可以更加充分了解腫瘤的發(fā)病機(jī)制，達(dá)到對(duì)腫瘤基因的有效控制具有非常重要的臨床意義。

【關(guān)鍵詞】長鏈非編碼RNA;惡性腫瘤;競爭性內(nèi)源RNA

中圖分類號(hào)： R734.2文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼： A文章編號(hào)： 2095-2457（2019）10-0192-002

DOI：10.19694/j.cnki.issn2095-2457.2019.10.083

Research Progress of lncRNA as a CeRNA in Various Diseases

ZENG Pan-ke1 YIN Fan1 LI Chang1 LI Hui-jin2*

（1.College of Pharmacy，Xian Medical University，Xian ShaanXi 710021，China;

2.Institute of Basic and Translational Medicine，Xian Medical University，Xian ShaanXi 710021，China）

【Abstract】lncRNA is expressed as a ceRNA in various diseases， for example， in various cancer cells such as bladder cancer， lung cancer， liver cancer， and breast cancer. lncRNA may be a target for the treatment and diagnosis of various malignancies. Therefore， in-depth study of this long-chain non-coding RNA can fully understand the pathogenesis of tumors， and it has very important clinical significance to achieve effective control of tumor genes.

【Key words】Long-chain non-coding RNA; Malignant tumor; CeRNA

0 前言

尿路上皮癌胚抗原1 （UCA1） 是在膀胱癌中首先被發(fā)現(xiàn)的特異性表達(dá)的長鏈非編碼RNA，定位于細(xì)胞漿內(nèi)， 對(duì)調(diào)控下游基因的蛋白質(zhì)合成過程可能起著重要作用[1]。腫瘤細(xì)胞可以在lncRNAs的幫助下， 抑制腫瘤抑制因子的作用， 使有關(guān)促進(jìn)腫瘤生長的基因表達(dá)激活。越來越多的研究表明lncRNAs在調(diào)控基因表達(dá)、平衡轉(zhuǎn)錄促進(jìn)因子和抑制因子、維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)、形成細(xì)胞結(jié)構(gòu)等方面起著舉足輕重的作用。lncRNA的成為治療預(yù)防腫瘤的一個(gè)重要靶點(diǎn)。

1 lncRNA在疾病中的作用

1.1 lncRNA在心血管疾病中的研究

病理性心肌肥厚是心衰的前期病變， 是心力衰竭、腦卒中、冠心病、猝死等的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有研究發(fā)現(xiàn)，一個(gè)在心臟富集的長鏈非編碼lncRNA-Chaer， 對(duì)心肌肥厚的發(fā)展起著至關(guān)重要的作用[1]。Chaer與PRC2的催化亞基直接相互作用， 干擾PRC2靶向基因組位點(diǎn)， 從而抑制了心肌肥厚相關(guān)基因啟動(dòng)子區(qū)上的組蛋白H3賴氨酸27甲基化。心肌梗死是在冠狀動(dòng)脈病變的基礎(chǔ)上， 冠狀動(dòng)脈的血流急劇減少或中斷， 使相應(yīng)的心肌出現(xiàn)嚴(yán)重而持久地急性缺血， 最終導(dǎo)致心肌的缺血性壞死[2]。

1.2 lncRNA與動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化是指內(nèi)膜下脂質(zhì)沉積， 伴有平滑肌細(xì)胞和纖維基質(zhì)成分的增殖， 逐步發(fā)展形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的廣泛性動(dòng)脈病變[3]。張睿等發(fā)現(xiàn) lncRNA在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中表達(dá)水平出現(xiàn)異常改變， 且與內(nèi)皮功能障礙、平滑肌細(xì)胞增殖和脂質(zhì)代謝等密切相關(guān)， 從而參與調(diào)節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展[4]。

1.3 lncRNA在兒科疾病中的研究

1.3.1 lncRNA與小兒白血病

lncRNA MONC和MIR100HG在急性白血病細(xì)胞高表達(dá)。在兒童AML患者提取的骨髓樣本中，Cao等發(fā)現(xiàn)了大量差異表達(dá)的lncRNAs和mRNA。兒童急性淋巴細(xì)胞性白血病是兒童最常見的癌癥，盡管治愈率為高， 但仍然是兒科疾病死亡的主要原因之一[5]。結(jié)果表明，lncRNAs至少在小兒CALL中可能有新的未知的治療潛力。

1.3.2 lncRNA與骨肉瘤

骨肉瘤（osteosarcoma， OS）是兒童和青少年最常見的原發(fā)性骨腫瘤。Chen F等在本研究中，發(fā)現(xiàn)lncRNA BCAR4在骨肉瘤組織中顯著上調(diào)。BCAR4表達(dá)的增加與腫瘤體積大、嵌瘤晚期、肺轉(zhuǎn)移及預(yù)后不良有顯著相關(guān)性， lncRNA BCAR4已被確定參與乳腺癌的進(jìn)展[6]。

1.3.3 lncRNA與先天性巨結(jié)腸

先天性巨結(jié)腸（Hirschsprungs disease， HSCR）是一種神經(jīng)嵴發(fā)育的遺傳性疾病， 是引起功能性腸梗阻的主要原因， 在嬰幼兒中的發(fā)病率為0.2%。羅波等發(fā)現(xiàn)先天性巨結(jié)腸患兒病變段腸管和其正常段腸管中存在較多差異表達(dá)的lncRNA和mRNA[7]。lncRNA和mRNA之間具有廣泛的聯(lián)系，形成共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)，lncRNA可能是通過調(diào)控對(duì)應(yīng)mRNA影響細(xì)胞增殖、分化等來參與HD的發(fā)病。

1.3.4 lncRNA與小兒哮喘

支氣管哮喘是一種氣道慢性炎癥性疾病，氣道平滑肌在發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵性作用，氣道平滑肌細(xì)胞增殖參與危重型哮喘的氣道重塑，導(dǎo)致疾病不可逆轉(zhuǎn)。LncRNA BCYRN1隨轉(zhuǎn)歸加重呈升高趨勢(shì)，lncRNA BCYRN1的表達(dá)與炎性因子TNF-α、IL-4、IgE的表達(dá)成正相關(guān)[8]。

2 ceRNA發(fā)揮作用的方式及與疾病的關(guān)系

2.1 發(fā)揮作用的方式

競爭性內(nèi)源RNA（ceRNAs）揭示一種在轉(zhuǎn)錄后水平上RNA相互調(diào)控的新機(jī)制，通過競爭miRNA應(yīng)答原件（MREs），調(diào)控靶基因的表達(dá)水平[9]。Wang等進(jìn)行功能富集分析表明，ceRNA網(wǎng)絡(luò)的靶基因可能參與了腫瘤相關(guān)的通路，包括調(diào)控干細(xì)胞多能性的信號(hào)通路、wnt信號(hào)通路、hippo信號(hào)通路、基底細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌等。ceRNA網(wǎng)絡(luò)主要涉及細(xì)胞增殖、凋亡、侵襲和轉(zhuǎn)移等的調(diào)控并且可能調(diào)控多個(gè)信號(hào)通路，如MAPK、RAS和PI3K/Akt等信號(hào)通路。

2.2 與各種疾病的關(guān)系

在食管鱗狀細(xì)胞癌中，lncRNA HOTAIR可以競爭性結(jié)合miR-125和miR-143，從而調(diào)節(jié)HK2的表達(dá)。HBV的基因組RNA可作為ceRNA來調(diào)控肝炎的進(jìn)展。其他病毒如人巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒和EB病毒等也可以作為ceRNA調(diào)節(jié)信號(hào)通路，實(shí)現(xiàn)病毒感染宿主過程。lncRNA H19、HULC在氧化應(yīng)激的條件下，可作為ceRNA競爭結(jié)合let-7a/7b、miR-372、miR-373，上調(diào)炎癥趨化因子IL-6、CXCR4的表達(dá)，激活炎癥通路，促進(jìn)慢性炎癥的發(fā)生，加快膽管細(xì)胞癌的發(fā)展進(jìn)程。

3 結(jié)語及展望

近年來，隨著研究的深入，更多的lncRNA被發(fā)現(xiàn)，且其在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，可作為診斷與治療的相關(guān)基因。但其在腫瘤細(xì)胞中的作用方式是如何實(shí)現(xiàn)的、作用靶點(diǎn)、調(diào)節(jié)機(jī)制及與其他基因如何關(guān)聯(lián)等方面尚不十分明確。這為在未來的研究中提供了新的研究內(nèi)容，在充分了解作用機(jī)制的基礎(chǔ)上開發(fā)出合適的基因工程藥物以達(dá)到預(yù)防、診斷、治療的目的。

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