小兒地高辛血藥濃度監(jiān)測(cè)及影響因素分析

倪偉建，方焱，唐麗琴，沈愛(ài)宗

作者單位：中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院（安徽省立醫(yī)院）藥劑科，安徽 合肥 230001

地高辛為洋地黃類(lèi)中速?gòu)?qiáng)心苷藥物，用于治療急、慢性充血性心力衰竭、室上性心動(dòng)過(guò)速、心房纖顫等疾病，因價(jià)格低廉、作用持久且不易產(chǎn)生耐藥，目前廣泛應(yīng)用于臨床［1］。研究發(fā)現(xiàn)，地高辛的有效劑量已達(dá)中毒劑量的60%，治療窗較窄，生物利用度與藥代動(dòng)力學(xué)個(gè)體化差異較大，較易產(chǎn)生毒性反應(yīng)，在用藥期間需密切監(jiān)測(cè)其血藥濃度并根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果與臨床癥狀及時(shí)調(diào)整用量［2］。兒童的肝臟、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)等器官組織系統(tǒng)發(fā)育尚不完善，在藥物的吸收、分布、代謝與排泄等方面與成人均有一定的差異，更容易受到藥物損害或發(fā)生中毒反應(yīng)，因此，監(jiān)測(cè)地高辛的血藥濃度對(duì)指導(dǎo)小兒進(jìn)行安全、有效與合理的地高辛個(gè)體化用藥具有更加重要的意義［3］。

臨床研究表明，地高辛的血藥濃度與多種影響因素相關(guān)：生理因素如年齡、骨骼肌重量等；合并使用藥物如奎尼丁、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及其受體拮抗劑等［4］。也有文獻(xiàn)報(bào)道，地高辛的血藥濃度與疾病種類(lèi)也存在一定的相關(guān)性，但相關(guān)的數(shù)據(jù)分析驗(yàn)證較少［5］。鑒于此，本研究通過(guò)監(jiān)測(cè)口服地高辛小兒血藥濃度，對(duì)地高辛血藥濃度的可能影響因素進(jìn)行綜合分析，以期為臨床安全、有效與合理使用地高辛提供一定的參考，促進(jìn)臨床用藥個(gè)體化。

1 資料與方法

1.1一般資料通過(guò)HIS病案系統(tǒng)與嘉和電子病歷系統(tǒng)回顧性分析2017年7月至2018年7月，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院（安徽省立醫(yī)院）因心臟功能異常等使用地高辛作為治療藥物且進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)的小兒病歷資料，篩選樣本來(lái)自新生兒室、新生兒重癥監(jiān)護(hù)室（NICU）、兒童重癥監(jiān)護(hù)室（PICU）、兒內(nèi)科、急診與綜合兒科等科室的住院小兒，治療藥物為地高辛口服溶液（北京華潤(rùn)高科天然藥物有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：296045、296017和296027，規(guī)格：30 mL∶1.5 mg）。收集并篩選小兒個(gè)體信息、用藥信息等。

1.2儀器與試劑全自動(dòng)免疫分析系統(tǒng)（ARCHITECT i1000SR，美國(guó)雅培）；地高辛血清濃度測(cè)定試劑盒（ARCHITECT iDigoxin Reagent Kit，1P32-25）、質(zhì)控與標(biāo)準(zhǔn)品（ARCHITECT iDigoxin Calibrators，S1P32C），預(yù)激發(fā)液（ARCHITECT PRE-TRIGGER SOLUTION，6E23-82）、激發(fā)液（ARCHITECT TRIGGER SOLUTION，6C55-82）與濃縮清洗緩沖液（ARCHITECT CONCENTRATED WASH BUFFER，6C54-82）均由美國(guó)雅培公司生產(chǎn)；低速離心機(jī)（SC-04）購(gòu)于安徽中科中佳科學(xué)儀器有限公司，其他儀器與試劑均由中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院（安徽省立醫(yī)院）提供。

1.3小兒地高辛的用法用量地高辛口服溶液用量：①快速洋地黃化：每6～8小時(shí)用藥0.25 mg，一日總量 0.75～1.25 mg。②緩慢洋地黃化：0.125～0.5mg，一日1次，共7日。③維持量：一次0.125～0.5 mg，一日1次。④洋地黃化總量：早產(chǎn)兒20～30 μg/kg；足月新生兒30～40 μg/kg；1個(gè)月至2歲50～60 μg/kg；2～5歲30～40 μg/kg；5～10歲20～35 μg/kg；10歲或10歲以上同成人常用量。洋地黃化總量分3次或每6～8 h服用。⑤兒童維持量：為洋地黃化總量的1/5～1/3，分2次（每12小時(shí)1次）或一日1次。

1.4地高辛血藥濃度監(jiān)測(cè)方法采用美國(guó)雅培公司全自動(dòng)免疫分析系統(tǒng)通過(guò)以化學(xué)發(fā)光微粒子免疫分析法（CMIA）測(cè)定小兒地高辛血清濃度。該方法最低檢測(cè)限僅為0.09 ng/mL，線性范圍為0.30～4.00 ng/mL，為我院地高辛血藥濃度檢測(cè)方法。血液標(biāo)本采集方法為連續(xù)服用地高辛7 d以上的小兒，在下一次服藥前抽取靜脈血2～3 mL置于真空促凝采血管中，采用4 000 r/min×10 min低速離心，取上清即待測(cè)血清置于反應(yīng)杯中，通過(guò)化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)相對(duì)光單位（RLUs），利用樣本中地高辛含量與相對(duì)光單位的間接關(guān)系，得出待測(cè)血液樣品中地高辛的血清濃度。若地高辛血清濃度檢測(cè)結(jié)果＞4.00ng/mL時(shí)，使用空白標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行手動(dòng)稀釋?zhuān)?∶10）后重新測(cè)定。該法進(jìn)行地高辛校準(zhǔn)品與質(zhì)控品的所有批次質(zhì)量控制結(jié)果均在可控范圍內(nèi)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法查閱地高辛血藥濃度監(jiān)測(cè)小兒病歷，采用Exce1 2007軟件收集并統(tǒng)計(jì)小兒年齡、性別、體質(zhì)量、疾病診斷、用藥方案、合并用藥、肝腎功能指標(biāo)等信息。文中所涉及計(jì)量資料以±s表示，對(duì)計(jì)數(shù)資料進(jìn)行分級(jí)/分類(lèi)，然后賦值，轉(zhuǎn)化為二分類(lèi)變量形式后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析（同時(shí)剔除離群數(shù)值），采用SPSS軟件（Version 16.0）進(jìn)行多元線性回歸分析，變量篩選方法為逐步篩選法，單因素方差分析與獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1地高辛血藥濃度監(jiān)測(cè)小兒一般資料比較化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢測(cè)法進(jìn)行地高辛血藥濃度監(jiān)測(cè)已成為我院地高辛血藥濃度監(jiān)測(cè)最主要方法，因地高辛血藥濃度監(jiān)測(cè)在我院開(kāi)展時(shí)間短，監(jiān)測(cè)例數(shù)相對(duì)較少，加之本研究旨在探討小兒地高辛的血藥濃度監(jiān)測(cè)與影響因素，通過(guò)篩選后，我們選取基本信息、合并用藥以及抽血時(shí)間無(wú)殘缺且可追溯的小兒56例。年齡均處于0～6歲范圍內(nèi)，其中＜1月［（0.7±0.2）月］9例，1月～12月［（4.5±2）月］18例，12月～36月［（18±4）月］15例，＞36月［（44±5）月］14例，地高辛臨床給藥劑量為（9.35±4.28）μg·kg-1·d-1，地高辛血藥濃度處于有效濃度（0.5～2.0 ng/mL）46例，占82.14%；大于2.0 ng/mL 3例，占5.36%；小于0.5 ng/mL的7例，占12.5%。男性34例，地高辛血藥濃度為（1.3±0.2）ng/mL；女性22例，地高辛血藥濃度為（1.4±0.1）ng/mL。體質(zhì)量＜5 kg［（3.8±0.65）kg］共16例；5～10 kg［（6.7±1.2）kg］共 29例；＞10 kg［（11.6±1.3）kg］共11例。其中心臟功能不全33例，心肌病14例，獲得性心臟病（細(xì)菌感染和炎癥等引起）9例。聯(lián)合使用其他藥物48例，其余為未聯(lián)合使用其他藥物。見(jiàn)表1。

表1 地高辛血藥濃度監(jiān)測(cè)小兒一般資料比較/（±s）

組別性別男性女性年齡＜1個(gè)月1～12個(gè)月12～36個(gè)月＞36個(gè)月體質(zhì)量＜5kg 5～10kg＞10kg疾病種類(lèi)先天性心臟病心肌病其他獲得性心臟病地高辛用量5～8μg·kg-1·d-1 8～11 μg·kg-1·d-1 11～13μg·kg-1·d-1例數(shù)/例（%）34（60.7）22（39.3）9（16.1）18（16.1）15（16.1）14（16.1）16（16.1）29（16.1）11（16.1）33（16.1）14（16.1）9（16.1）21（16.1）17（16.1）18（16.1）血藥濃度/（ng/mL，xˉ± s）1.52±0.61 1.54±0.55 1.49±0.58 1.27±0.47 1.08±0.40 0.84±0.41 1.63±0.62 1.39±0.44 1.15±0.37 1.32±0.52 1.43±0.44 1.05±0.37 0.83±0.41 0.99±0.53 1.32±0.58不同血藥濃度小兒例數(shù)/例（%）＜0.5 ng/mL 3（8.83）4（18.18）1（11.11）1（5.56）2（13.33）3（21.43）1（6.25）2（6.90）4（36.36）2（6.06）3（21.43）2（22.22）4（19.05）3（17.65）0（0.00）0.5～2.0 ng/mL 29（85.29）17（77.27）7（77.78）16（88.89）12（80.00）11（78.57）13（81.25）26（89.66）7（63.63）29（87.88）11（78.57）6（66.67）17（80.95）14（82.35）15（83.33）＞2.0 ng/mL 2（5.88）1（4.54）1（8.82）1（5.56）1（6.67）0（0.00）2（12.50）1（3.45）0（0.00）2（6.06）0（0.00）1（1.11）0（0.00）0（0.00）3（16.67）

2.2地高辛血藥濃度的影響因素分析本次對(duì)地高辛的血藥濃度與其可能影響因素進(jìn)行多元線性回歸分析發(fā)現(xiàn)，地高辛的血藥濃度變化與小兒的年齡、體質(zhì)量、心臟疾病種類(lèi)、地高辛的用量以及是否聯(lián)合使用其他藥物均存在一定的關(guān)系，與性別因素和抽血時(shí)間無(wú)明顯關(guān)系，具體影響關(guān)系如回歸方程所示：

其中Y為地高辛的血藥濃度，X1（年齡）、X2（體質(zhì)量）、X3（心臟疾病種類(lèi)）、X4（地高辛用量）、X5（是否聯(lián)合使用其他藥物）為進(jìn)入該回歸方程的所有自變量。由上述回歸方程可見(jiàn)，MTX血藥濃度與年齡因素呈負(fù)相關(guān)，與體質(zhì)量因素呈負(fù)相關(guān)，與心臟疾病種類(lèi)因素呈正相關(guān)，與地高辛用量呈正相關(guān)，與聯(lián)合使用其他藥物呈正相關(guān)。根據(jù)表2中的標(biāo)準(zhǔn)化回歸系數(shù)可知，上述影響因素中第一位影響因素是地高辛的用量，第二位影響因素為聯(lián)合使用其他藥物，第三位影響因素為小兒的年齡，多元線性回歸結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 回歸系數(shù)估計(jì)及檢驗(yàn)結(jié)果

3 討論

3.1個(gè)體因素對(duì)地高辛血藥濃度的影響目前，地高辛在我院主要用于成人（尤其老年病人）與小兒的心臟相關(guān)疾病的治療。老年病人地高辛主要用于治療心力衰竭、冠心病、房顫、心肌病與風(fēng)濕性心臟病，小兒地高辛主要用于治療先天性心臟病如室間隔缺損和動(dòng)脈導(dǎo)管未閉以及獲得性心臟病如風(fēng)濕性心臟病、感染與炎癥引起的心臟病以及心肌病。由于所收集的醫(yī)囑數(shù)據(jù)中，心肌病均與其他獲得性心臟病分開(kāi)診療，因此本研究將小兒疾病種類(lèi)分為先天性心臟病、心肌病與其他獲得性心臟病，上述所有小兒均給予不同劑量的地高辛口服溶液治療。臨床實(shí)踐認(rèn)為地高辛口服溶液克服了地高辛片劑的多種缺點(diǎn)，給藥口感好，劑量更準(zhǔn)確，服用方便，更易吸收，血藥濃度相對(duì)穩(wěn)定，但是由于小兒嘔吐、腹瀉等合并疾病的發(fā)生率遠(yuǎn)高于成人，尤其是嬰幼兒服藥后的吐奶或合并腹瀉導(dǎo)致了藥物的大量丟失，此種情況可使小兒服用地高辛后不能達(dá)到有效的血藥濃度，需注意監(jiān)測(cè)。同時(shí)，新生兒對(duì)本藥的耐受性不定，腎清除減少；早產(chǎn)兒對(duì)本藥具有較強(qiáng)的敏感型，應(yīng)按其不成熟程度進(jìn)行評(píng)估以適當(dāng)減少本品的使用劑量［6］。

3.1.1給藥劑量對(duì)地高辛血藥濃度的影響 我院小兒地高辛的給藥劑量可分為低、中、高劑量3個(gè)區(qū)間，分別為5～8 μg·kg-1·d-1，8～11 μg·kg-1·d-1和11～13 μg·kg-1·d-1區(qū)間段。多元線性回歸分析發(fā)現(xiàn)，地高辛的給藥劑量與血藥濃度高低呈正相關(guān)，且是影響血藥濃度變化的首要因素（r＝0.243，P＜0.01）。通過(guò)SPSS單因素方差分析與t檢驗(yàn)分析發(fā)現(xiàn)，隨著藥物劑量的增加，小兒體內(nèi)血藥濃度顯著性升高，三區(qū)間段平均血藥濃度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。同時(shí)，分析還發(fā)現(xiàn)，高劑量地高辛（11～13μg·kg-1·d-1）毒性作用發(fā)生率為16.67%（3例，癥狀輕微主要為惡心與嘔吐，停用后癥狀消失或好轉(zhuǎn)），與低劑量和中劑量地高辛治療相比，毒性作用發(fā)生率顯著升高（P＜0.01）。上述結(jié)果提示，適當(dāng)?shù)慕o藥劑量是臨床治療的關(guān)鍵，在使用地高辛進(jìn)行治療時(shí)，須認(rèn)真評(píng)估小兒的個(gè)體因素與臨床癥狀，防止用藥劑量過(guò)大導(dǎo)致毒性作用的發(fā)生，選擇合適的給藥劑量，及時(shí)監(jiān)測(cè)血藥濃度，是獲得最佳血藥濃度的先決條件。

3.1.2性別因素對(duì)地高辛血藥濃度的影響 對(duì)地高辛的血藥濃度與其可能影響因素的多元線性回歸分析發(fā)現(xiàn)，性別因素對(duì)小兒體內(nèi)地高辛的血藥濃度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可能原因在于新生兒、嬰幼兒與兒童時(shí)期，體質(zhì)量因素、年齡因素以及機(jī)體病理生理等的變化較性別因素更加顯著，掩蓋了性別因素帶來(lái)的影響［7］。但更多的解釋在于該時(shí)期性別因素對(duì)身體器官組織與功能的影響以及脂肪組織比例的影響并無(wú)明顯差異。

3.1.3體質(zhì)量因素對(duì)地高辛血藥濃度的影響 多元線性回歸分析發(fā)現(xiàn)地高辛的血藥濃度與體質(zhì)量因素呈顯著負(fù)相關(guān)性（r＝0.105，P＜0.01），隨著體質(zhì)量的增長(zhǎng)，雖然地高辛的總用量有所增加，但血藥濃度并未出現(xiàn)升高趨勢(shì)，反而呈下降趨勢(shì)，可能在于小兒體質(zhì)量影響著地高辛的分布。研究發(fā)現(xiàn)，小兒骨骼肌重量大小影響地高辛的體內(nèi)分布濃度。地高辛在骨骼肌內(nèi)的分布濃度較心肌濃度低，但由于骨骼肌的重量遠(yuǎn)大于心臟，因此肌肉重量的減輕導(dǎo)致地高辛的分布容積降低所占比重較大，藥物的分布容積減小，導(dǎo)致血藥濃度增高，因此，根據(jù)體質(zhì)量因素計(jì)算小兒地高辛用量的同時(shí)，需考慮肌肉萎縮與消瘦程度［8］。但研究還發(fā)現(xiàn)，地高辛在脂肪組織中的分布較少，相同用量的地高辛在肥胖兒童體內(nèi)血藥濃度并未明顯降低，上述研究表明體質(zhì)量因素為影響小兒體內(nèi)地高辛血藥濃度的重要因素之一，但用藥過(guò)程中，在考慮體質(zhì)量因素時(shí)，最好結(jié)合體脂測(cè)定結(jié)果共同分析［9］。

3.1.4年齡因素對(duì)地高辛血藥濃度的影響 多元線性回歸分析還發(fā)現(xiàn)地高辛的血藥濃度與小兒月齡增長(zhǎng)呈顯著負(fù)相關(guān)（r＝0.182，P＜0.01），在嬰幼兒期，隨著小兒年齡的增長(zhǎng)，機(jī)體快速發(fā)育，腎臟功能逐漸增強(qiáng)。研究表明，地高辛在體內(nèi)的代謝受機(jī)體腎臟功能的影響頗大，其清除率與肌酐清除率呈線性相關(guān)，當(dāng)機(jī)體的腎臟功能較弱時(shí)，本品的表觀分布容積降低35%～50%，血藥濃度相對(duì)增高，此時(shí)需及時(shí)調(diào)整地高辛的用量。嬰幼兒及新生兒腎臟功能較弱，清除率低，用藥量亦偏小［10］。腎臟功能的個(gè)體差異是影響地高辛藥代動(dòng)力學(xué)與藥效動(dòng)力學(xué)的另一重要因素，尤其患病兒童腎臟功能差異更是顯著，治療所需的地高辛劑量個(gè)體差異較大，因此應(yīng)特別注重個(gè)體化給藥［11］。

3.1.5疾病因素對(duì)地高辛血藥濃度的影響 除體質(zhì)量和年齡因素外，本研究還發(fā)現(xiàn)疾病狀態(tài)也是影響地高辛血藥濃度的因素之一（r＝0.098，P＜0.01）。結(jié)合收集的數(shù)據(jù)資料，本文將疾病種類(lèi)分為先天性心臟病、心肌病與其他獲得性心臟病三大類(lèi)。有研究顯示約80%～85%的地高辛以原形從尿中排出，腎功能異常導(dǎo)致地高辛在體內(nèi)顯著蓄積，血藥濃度顯著升高［11］。本研究中，先天性心臟病與心肌病小兒地高辛平均血藥濃度顯著高于其他獲得性心臟病小兒，先天性心臟病以及心肌病小兒主要來(lái)自ICU、PICU、CCU及NICU等重癥監(jiān)護(hù)科室科，小兒病情較一般來(lái)自于兒內(nèi)科與兒科門(mén)診的其他獲得性心臟病（細(xì)菌感染和炎癥等引起）小兒病情復(fù)雜，同時(shí)常伴有多個(gè)器官組織與系統(tǒng)功能障礙，特別是當(dāng)腎臟功能受損時(shí)將直接影響到地高辛的排泄［12］。因此在應(yīng)用地高辛期間，應(yīng)密切關(guān)注小兒的器官組織與系統(tǒng)功能障礙，尤其腎臟功能的異常變化。

3.2聯(lián)合用藥對(duì)地高辛血藥濃度的影響SPSS軟件進(jìn)行多元線性回歸分析發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥可顯著影響小兒地高辛血藥濃度水平，具體表現(xiàn)為小兒地高辛血藥濃度水平與聯(lián)合用藥存在正相關(guān)（r＝0.196，P＜0.01），但不同種類(lèi)藥物對(duì)地高辛血藥濃度的影響不盡相同。通過(guò)HIS系統(tǒng)與嘉禾電子病歷查詢得出我院心臟功能不全兒童用藥中常與地高辛一起使用的藥物包括利尿藥（氫氯噻嗪與呋塞米等）、消化系統(tǒng)藥物（奧美拉唑等）、心血管藥物（胺碘酮與維拉帕米等）以及抗生素等，原因可能為藥物聯(lián)合使用可影響地高辛在體內(nèi)的代謝與排泄，進(jìn)而影響地高辛的血藥濃度。有文獻(xiàn)指出，保鉀利尿藥螺內(nèi)酯能抑制腎小管對(duì)地高辛的分泌，減少地高辛的清除，從而使地高辛的血藥濃度顯著增加，故合用此類(lèi)藥物時(shí)應(yīng)適量減少用量［13］。抑酸藥奧美拉唑能顯著增加委內(nèi)pH值，聯(lián)合使用該類(lèi)藥物時(shí)地高辛生物利用度增加，提高地高辛的血藥濃度，而氫氧化鋁、氫氧化鎂等胃黏膜保護(hù)劑會(huì)覆蓋住胃黏膜，減少地高辛吸收，最終導(dǎo)致地高辛血藥濃度降低，因此，聯(lián)合使用上述兩種藥物時(shí)，亦需適當(dāng)減少或者增加劑量［14］。我院常用抗生素類(lèi)治療藥物中，與地高辛相互作用較為明顯的主要有大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)。研究表明大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素為磷糖蛋白（P-gp）抑制劑，而地高辛為P-gp底物，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素通過(guò)抑制P-gp介導(dǎo)的地高辛跨細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)，增加其在小腸的吸收，減少其在腎臟的排泄，導(dǎo)致血藥濃度升高50%［15］。地高辛口服后部分被腸道雙歧桿菌、厭氧菌等代謝成無(wú)強(qiáng)心作用的二氫類(lèi)衍生物，聯(lián)合使用抗生素如大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)紅霉素，該藥可通過(guò)抑制腸道細(xì)菌生長(zhǎng)與繁殖阻斷這一代謝過(guò)程，導(dǎo)致地高辛的血藥濃度顯著增加，因此聯(lián)合使用抗生素類(lèi)藥物時(shí)應(yīng)適當(dāng)減少地高辛的用量。同時(shí)，聯(lián)合使用其他藥物雖不顯著導(dǎo)致地高辛血藥濃度增加或者降低，但可提高地高辛毒性作用發(fā)生率［16］。臨床實(shí)踐也證明，與胺碘酮、維拉帕米和硝苯地平等心血管藥物可使地高辛血藥濃度及中毒概率增加。與噻嗪類(lèi)利尿藥聯(lián)用時(shí)極易引起低血鉀的發(fā)生，導(dǎo)致洋地黃中毒，聯(lián)用時(shí)應(yīng)注意調(diào)整地高辛的劑量及補(bǔ)充鉀鹽，并監(jiān)測(cè)地高辛血藥濃度及血鉀水平，避免因血鉀過(guò)低而加重房室傳導(dǎo)阻滯［17］。對(duì)本院老年病人的數(shù)據(jù)資料分析發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用噻嗪類(lèi)利尿藥導(dǎo)致部分老年病人出現(xiàn)低血鉀等異常情況，但本文收集病程數(shù)據(jù)顯示，小兒未出現(xiàn)低血鉀等異常癥狀，查詢醫(yī)囑認(rèn)為可能與兒童噻嗪類(lèi)利尿藥的使用劑量較低有關(guān)。因此，小兒使用地高辛治療心臟功能不全時(shí)，如有聯(lián)合應(yīng)用其他藥物，需掌握藥物間相互作用，適當(dāng)減少或者增加地高辛的用量，保證地高辛血藥濃度處于有效濃度范圍內(nèi)［18］。

3.3不同采血時(shí)間對(duì)地高辛血藥濃度的影響雖然我院小兒地高辛的血藥濃度監(jiān)測(cè)采血時(shí)間基本合理（＞95%），且經(jīng)多元線性回歸分析發(fā)現(xiàn)采血時(shí)間因素并未影響地高辛的血藥濃度（P＞0.05），但查詢文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，采血時(shí)間是影響地高辛血藥濃度的另一重要因素，因此本文在此一并闡述。進(jìn)行地高辛血藥濃度監(jiān)測(cè)的采血時(shí)間為距上次給藥至少6 h（即地高辛分布相后）或距地高辛初次給藥或劑量調(diào)整后至少6 d（地高辛在正常人體內(nèi)半衰期為38 h，4個(gè)t1/2，即經(jīng)6 d時(shí)間體內(nèi)地高辛可達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度），地高辛每日給予一定劑量經(jīng)4～5個(gè)t1/2（6～7 d）可達(dá)穩(wěn)定而有效的血藥濃度，未達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度前進(jìn)行血藥濃度測(cè)定均會(huì)使血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果偏低［19］。因此，采血時(shí)間的不標(biāo)準(zhǔn)亦是影響地高辛血藥濃度的重要因素之一，臨床測(cè)定地高辛血藥濃度時(shí)，嚴(yán)格執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)的采血時(shí)間將對(duì)于提高小兒體內(nèi)地高辛血藥濃度監(jiān)測(cè)準(zhǔn)確度具有重要的意義。

綜上所述，地高辛的有效治療濃度為0.5～2.0 ng/mL，藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)個(gè)體差異較大，治療窗較窄，體內(nèi)血藥濃度超過(guò)2.0 ng/mL時(shí)，極易導(dǎo)致地高辛中毒，而低于最低有效濃度時(shí)，可能達(dá)不到理想的治療效果。在小兒使用地高辛作為治療藥物時(shí)，由于小兒較成人病情更加復(fù)雜多變，器官發(fā)育尚未成熟，功能尚未穩(wěn)定，機(jī)體狀態(tài)個(gè)體差異性較大，加之不同的心臟疾病、心力衰竭的嚴(yán)重程度、合并使用不同的藥物等均可影響地高辛的藥代動(dòng)力學(xué)及藥效動(dòng)力學(xué)。同時(shí)，小兒的表達(dá)能力以及毒副作用觀察指標(biāo)的復(fù)雜性導(dǎo)致兒童地高辛中毒反應(yīng)的判定具有更高的難度。因此，在臨床治療時(shí)，應(yīng)綜合考慮上述多種影響因素，嚴(yán)格控制給藥劑量，密切監(jiān)測(cè)血藥濃度，隨時(shí)觀察病人癥狀與體征的變化情況，在達(dá)到治療作用的同時(shí)，注重防止地高辛中毒反應(yīng)，從個(gè)體的藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)出發(fā)，結(jié)合血藥濃度監(jiān)測(cè)及臨床觀察，保證小兒的治療安全性、有效性與合理性。