封堵治療卵圓孔未閉并發不同類型偏頭痛47例

伍廣偉，劉禮敬，王孟杰，許能文，李瑤宣，趙毅蘭，周禮圓，吳旭斌

作者單位：廣西壯族自治區人民醫院，a心血管內科，b神經內科，cB超科，廣西壯族自治區 南寧 530021

偏頭痛是一種慢性原發性頭痛，是神經內科常見疾病，其發病機制可能與三叉神經血管系統導致的神經源性和化學炎癥反應有關［1］，臨床上男性多見，中青年期達到發病高峰［2］。近年來的研究表明，卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）是出現偏頭痛癥狀的重要影響因素［3］，針對此類病人，國內外部分研究證實，PFO封堵術是治療PFO合并偏頭痛病人的一種治療方法，但其機制、療效、安全性尚有較多爭議［4-5］。本研究對在廣西地區9家醫院47例卵圓孔未閉合并偏頭痛病人進行PFO封堵治療，評估觀察PFO介入封堵治療PFO合并不同類型偏頭痛的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2013年1月至2016年1月在廣西壯族自治區人民醫院、南寧市第一人民醫院、河池市人民醫院、貴港市人民醫院、梧州市人民醫院、桂林市人民醫院、賀州市人民醫院、平果縣人民醫院、賓陽縣人民醫院9家醫院收治的PFO合并偏頭痛病人47例為研究對象。47例病人中，男性23例，女性34例，年齡范圍為19～70歲，年齡（48.47±13.77）歲，15例為PFO合并單純偏頭痛，19例為PFO合并先兆偏頭痛，13例為PFO合并無先兆偏頭痛。根據病人不同的偏頭痛類型，將其分為A組（單純偏頭痛組）、B組（先兆偏頭痛組）、C組（無先兆偏頭痛組）。三組病例均經頭顱CT或MRI檢查除外腦血管疾病及顱內占位性病變。

1.2診斷標準及排除標準診斷標準：偏頭痛診斷均符合2016年版中國偏頭痛診斷治療指南的診斷標準［1］；排除除標準：（1）合并心、腦血管、糖尿病等慢性疾病史，并可能由此引發的頭痛；（2）合并肺、心、甲狀腺、血液系統慢性炎癥性疾病；（3）妊娠、哺乳期婦女；（4）有介入治療禁忌；（5）對抗血小板聚集及抗凝藥物阿司匹林、華法林等過敏者。本研究均獲得病人或近親屬的同意，簽署知情同意書。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.3觀察指標觀察記錄病人封堵術前及術后6個月頭痛的癥狀、程度、發作頻率等臨床變化情況，收集病人術前術后頭痛影響測定-6（HIT-6）評分，經胸超聲心動圖（contrast transthoracic echocardiography，c-TTE）、經顱多譜勒超聲發泡試驗（contrast transcranial doppler ultrasonography，c-TCD）、C反應蛋白（CRP）、血漿一氧化氮（NO）水平及血液流變學指標血漿黏度（PV）、紅細胞比容（Hct）的變化情況資料。所有研究對象于清晨空腹取靜脈血15 mL。經我院LBY-N6B型血液流變學分析儀檢測PV、Hct，貝克曼AU5811全自動生化分析儀檢測CRP；檢測NO采用酶聯免疫吸附試驗方法檢測，檢測試劑盒由北京福瑞生物技術有限公司提供，按試劑盒說明書檢測。

1.4統計學方法應用SPSS20.0統計學軟件對數據進行統計分析。計量數據資料以±s表示，計數資料以百分比（%）表示。各組間PFO封堵治療前后頭痛、炎癥及血液流變學指標指標的多時點觀測資料采用兩因素重復測量方差分析。治療前后顱底動脈血流速度異常率比較采用χ2檢驗。術后不同時間病人RLS分流量的比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1PFO治療后三組病人頭痛、炎癥及血液流變學指標比較不同組別的病人行PFO封堵治療后，HIT-6評分、CRP、血漿NO、PV、Hct較術前逐漸降低，差異有統計學意義（P＜0.05）。整體分析及兩兩比較結果見表1。

表1 PFO合并偏頭痛病人47例PFO封堵治療前后頭痛、炎癥及血液流變學指標指標比較/±s

表1 PFO合并偏頭痛病人47例PFO封堵治療前后頭痛、炎癥及血液流變學指標指標比較/±s

注：與術前比較aP＜0.05；與術后1個月比較 bP＜0.05；與術后3個月比較 cP＜0.05；HIT-6評分：頭痛影響測定-6評分，CRP：C反應蛋白；NO：血漿一氧化氮；PV：血漿黏度；Hct：紅細胞比容

組別A組B組C組球檢驗時間時間×組別組別組間兩兩比較P值例數15 19 13 χ2值P值F值P值F值P值F值P值A比B A比C B比C時間術前術后1個月術后3個月術后6個月術前術后1個月術后3個月術后6個月術前術后1個月術后3個月術后6個月HIT-6評分/分67.90±3.93 56.18±3.15a 49.47±3.20ab 44.29±3.64ac 69.82±3.42 56.64±2.36a 50.77±1.25ab 42.16±3.48ac 67.02±2.92 54.88±3.02a 48.24±3.18ab 43.92±3.64ac 11.680 0.039 1 753.302 0.000 8.301 0.000 7.592 0.002 0.111 0.032 0.000 CRP/（μmol/L）3.90±0.23 2.07±0.44a 1.07±0.20ab 0.89±0.55ac 3.71±0.50 1.78±0.43a 0.93±0.64ab 0.76±0.38ac 3.72±0.92 2.76±0.36a 1.26±0.38ab 0.82±0.47ac 9.297 0.098 1 544.739 0.000 17.274 0.000 16.199 0.000 0.000 0.180 0.000 NO/（μmol/L）44.92±4.49 38.49±3.62a 36.78±4.02a 33.08±3.44ac 46.38±3.81 40.47±3.67a 35.34±4.05ab 32.69±3.84a 43.92±4.94 38.79±3.82a 36.32±3.64ab 33.58±3.37ac 13.755 0.017 281.563 0.000 5.263 0.000 7.571 0.002 0.001 0.505 0.008 PV/（mPa·s）2.38±0.63 2.19±0.61 1.88±0.54a 1.28±0.43ac 2.46±0.76 2.35±0.58 1.99±0.69ab 1.31±0.63ac 2.35±0.58 2.18±0.47 1.74±0.56ab 1.46±0.43ac 196.154 0.000 5.538 0.001 1.621 0.147 0.583 0.563 0.444 0.303 0.720 Hct/%0.51±0.28 0.50±0.26 0.43±0.34a 0.33±0.48ac 0.54±0.20 0.49±0.35 0.39±0.32a 0.34±0.37ac 0.54±0.31 0.50±0.38 0.47±0.38a 0.35±0.26c 6.246 0.283 16.064 0.000 2.210 0.046 1.998 0.149 0.832 0.076 0.094

2.2PFO治療前后血流速度異常結果比較47例病人術前術后多譜勒超聲檢測大腦前、中、后動脈、椎動脈及基底動脈血流速度異常率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 PFO合并偏頭痛病人47例PFO封堵治療前后顱底動脈血流速度異常率比較/例（%）

2.3PFO治療后右向左分流（right-to-leftshunt，RLS）分流量結果比較47例病人術前cTCD檢測均有Ⅱ級及以上右向左分流，其中Ⅱ級以上43例；術后1個月、3個月、6個月隨訪復查cTCD提示Ⅱ級以上右向左分流逐漸減少，術后6個月后復查cTCD提示均轉為Ⅱ級以下右向左分流，其中Ⅰ級為43例，Ⅱ級為4例。見表3。

表3 PFO合并偏頭痛病人47例PFO封堵術前及術后1、3、6個月cTCD試驗結果

3 討論

目前越來越多的研究表明，PFO與偏頭痛的發病密切相關，其機制目前尚未完全明確，認為可能與微血栓形成、血管活性物質分布異常、血管神經等因素有關［6-8］。臨床上采用PFO封堵介入治療PFO合并偏頭痛病人，已取得一定臨床效果，但其治療機制尚未完全明確，仍需更多的臨床和基礎研究為PFO封堵治療提供更多的循證醫學證據。

目前國內外研究認為三叉神經血管反射引起的神經源性炎癥是偏頭痛發生的關鍵環節，多個研究證實，CRP、NO等大量的急性炎癥因子釋放入血與偏頭痛密切相關，推測可能與三叉神經血管系統激活釋放降鈣素基因相關肽（CGRP）導致的無菌性炎癥有關［9］。本研究病人PFO封堵介入治療后，CRP、NO較前有逐漸下降，提示PFO封堵介入治療后血流動力學改變在一定程度上改善了三叉神經血管刺激，減少CGRP釋放。

偏頭痛病人多伴有血流動力學異常，表現為血黏度增高及血小板聚集，部分病人可觀察到顱底血管動力學改變。聚集的血小板釋放出5-羥色胺、組胺、花生四烯酸等物質，花生四烯酸代謝物血栓素又可促進血小板聚集從而誘發顱內外血管的張力改變，誘發偏頭痛發作［10］。本研究未觀察到病人PFO術后顱底動脈血流速度有明顯改變，檢測血漿黏度、紅細胞比容PFO封堵介入治療后出現了較為明顯的改善，推測PFO封堵介入治療后微血栓形成減少有關，因PFO術后有服用阿司匹林抗血小板聚集藥物，可能對結果產生一定影響，其機制待進一步研究證實。

本研究47例PFO病人行PFO封堵術后1個月偏頭痛癥狀均有明顯改善，術后3～6個月的HIT-6評分逐步下降，提示PFO介入封堵治療可明顯緩解偏頭痛病人的癥狀，且隨著時間推移而進一步緩解。說明介入封堵治療PFO相關性偏頭痛具有顯著的療效。

封堵術的安全性及有效性觀察中，47例病人封堵術后持續觀察1個月、3個月及6個月，經cTCD發泡試驗提示有殘余分流分別為23例、7例、4例（Ⅱ級及以上殘余分流率分別為48.9%、14.9%、8.5%），提示術后殘余分流隨著時間推移可能逐漸減少甚至完全消失。在本研究中，術后6個月仍有Ⅱ級及以上殘余分流的4例病人術前檢查均為RLSⅣ級病人，所有病人經介入治療后，頭痛癥狀已明顯緩解。這說明盡管術后仍存在少量殘余分流，因減少了右向左分流量，也可以獲得較好的療效，這與國內外多個學者的臨床研究一致［11-16］。

綜上所述，介入封堵術治療PFO合并偏頭痛病人，能顯著緩解頭痛癥狀及再發，同時觀察到偏頭痛相關炎癥指標及血流動力學改變，是種安全、有效的治療方案。由于本研究觀察例數較少，隨訪時間較短，PFO封堵術治療偏頭痛的長期療效有待于進一步隨訪觀察，也有待于國內外更多臨床病例研究以提供更充分的依據。