經(jīng)劍突下胸腔鏡胸腺切除治療眼肌型重癥肌無力的療效分析及對術后應激反應的影響

黃修明，陳獻珊，陳鋒夏

作者單位：海南省人民醫(yī)院胸、甲狀腺外科，海南 海口 570311

重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是由乙酰膽堿受體抗體（AChRAb）介導、細胞免疫依賴并有補體參與的自身免疫性的疾病［1］，而眼肌型重癥肌無力（ocular myasthenia gravis，oMG）是癥狀局限于眼外肌的重癥肌無力，任何年齡均可起病，其中20%～30%始終局限于眼外肌，大部分oMG可能逐漸發(fā)展為全身型重癥肌無力（generalized myasthenia gravis，gMG），將嚴重影響病人的生活質量［2］。目前胸腺切除治療重癥肌無力因效果良好已廣泛應用于臨床，既往臨床切除胸腺的入路多采取正中胸骨切開或側開胸手術，但存在創(chuàng)傷大、術后恢復慢及并發(fā)癥多等缺點，劍突下胸腔鏡手術作為微創(chuàng)手術的新的術式，近些年來在臨床上的應用也越來越多［3］，該術式具有創(chuàng)傷小、恢復迅速等優(yōu)勢，但劍突下胸腔術后對人體應激反應及炎癥反應的影響目前尚不明確，因此，本研究對收治的眼肌型重癥肌無力病人行經(jīng)劍突下胸腔鏡手術治療，探討其臨床效果及對術后應激反應的影響，報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料收集2014年1月至2016年5月海南省人民醫(yī)院胸外科收治的64例眼肌型重癥肌無力病人臨床資料，其中男性26例，女性38例，年齡（40.8±15.6）歲，術前新斯的明試驗和（或）肌電圖試驗明確診斷（表1）。入組標準：術前診斷為單純oMG的病人，應用新斯的明或和潑尼松治療后癥狀好轉，入院后均經(jīng)CT影像學檢查證實前縱隔的區(qū)域有胸腺增生或胸腺腫瘤（腫瘤直徑＜5 cm）。排除標準：病人為gMG類型且藥物治療效果差；胸腺腫瘤直徑＞5 cm；病人拒絕手術治療；病人年齡較大，身體狀況差無法耐受手術的病人，如伴有循環(huán)、呼吸、肝腎等嚴重疾病。按照手術方式分為觀察組與對照組（均為32例）。病人對研究方案簽署知情同意書。本研究符合《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》相關要求。兩組性別、年齡以及術前病程、溴比斯的明用量、潑尼松用量等資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

1.2手術方法

1.2.1對照組 按傳統(tǒng)的胸骨正中切口，病人取仰臥位，采用全身麻醉后單腔氣管插管，自胸骨切跡至劍突水平的縱向切口，沿胸骨中線縱向鋸開胸骨，長約15 cm，后用胸骨牽開器對肋骨進行牽開，在直視下進行手術操作，術中應用電刀、超聲刀、吸引器等鈍、銳性分離結合，游離雙側胸腺的上下極，完整切除右葉、左葉胸腺并清掃縱隔脂肪組織，術畢用鋼絲間斷固定胸骨。

1.2.2觀察組 術中麻醉用藥方案、體位同對照組，先在劍突下方約2 cm做一橫切口（長約2～3cm），用手指鈍性游離劍突后方結締組織至前縱隔胸骨后間隙，用手指引導下于劍突下切口外5 cm的雙側肋緣下做一5 mm小切口，并置入穿刺鞘，劍突下切口置入10 mm Troca作為觀察孔，縫線封閉切口并固定，后連接CO2氣體，氣胸壓力約8 cmH2O，擴增前縱隔容積，利用超聲刀或電凝鉤游離胸腺組織及縱隔脂肪組織［4］，切除范圍同開胸組，本組病人術后經(jīng)劍突下切口放置一條胸腔引流管。

1.3觀察指標觀察兩組手術情況，內(nèi)容包括手術時間、術中出血量、術后總引流量、術后肺功能恢復、術后并發(fā)癥、術后住院時間等。采用疼痛數(shù)字評分法（NPS）評估兩組術后1、5、15 d疼痛程度［5］。比較兩組術后1、3、5 d血清中炎癥因子［C反應蛋白（CRP）、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）］的含量。比較兩組術后1、3、5 d血清中應激激素［皮質醇（Cor）、生長激素（γ-HGH）、血管緊張素（AT-II）及前列腺素E2（PGE2）］的含量。比較兩組術后第12月臨床療效。

表1 眼肌型重癥肌無力64例觀察組和對照組一般臨床資料比較

1.4療效判定標準按照美國重癥肌無力協(xié)會的標準（完全緩解、部分緩解、無變化、惡化）：完全緩解是指病人無臨床癥狀或輕微臨床癥狀，病人可自理日常工作生活，無需藥物治療；部分緩解是指病人較治療前有所好轉或藥物服用量有所減少者；無變化是指治療后與外科治療前臨床癥狀沒有變化或者服用內(nèi)科藥物的劑量與術前相同；惡化是指內(nèi)科服用藥物的用量增加或者病人臨床癥狀較術前加重，嚴重者最終死亡［6］。有效率＝（完全緩解+部分緩解）/總例數(shù)×100%。

1.5統(tǒng)計學方法采用SPSS20.0軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料以±s表示，計量資料比較采用t檢驗，計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗比較，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1兩組臨床指標比較與對照組比較，觀察組在手術時間、術中出血量、術后胸腔總引流量、術后并發(fā)癥等均明顯降低，術后5 d的肺功能［一秒用力呼氣容積（FEV1）和血氧飽和度（SPO2）］恢復迅速，均差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），但在術后肌無力危象、出血及住院時間方面的比較，均差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組術后1天疼痛程度比較，差異無統(tǒng)計學意義，但觀察組術后5 d和15 d疼痛程度更輕，差異有統(tǒng)計學意義（P＝0.001）。見表2。

2.2兩組術后血清炎癥因子含量比較兩組術后1、3、5d時，觀察組血清中CRP、IL-6、TNF-α、IL-1β的含量明顯低于對照組，均差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

2.3兩組術后血清應激激素含量比較兩組術后1、3、5 d時，觀察組血清中Cor、AT-Ⅱ、PGE2的含量明顯低于對照組，均差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

2.4兩組術后治療效果比較通過病人門診定期復查及電話回訪等方式對術后病人進行療效評估。隨訪期限6～24個月，術后12個月時觀察組和對照組的治療有效率分別為80.0%和75.86%，差異無統(tǒng)計學意義（χ2＝0.309，P＝0.578），見表5。

表2 眼肌型重癥肌無力64例觀察組和對照組臨床指標比較

表3 眼肌型重癥肌無力64例觀察組和對照組術后1、3、5 d血清炎癥因子含量比較/±s

表3 眼肌型重癥肌無力64例觀察組和對照組術后1、3、5 d血清炎癥因子含量比較/±s

注：CRP為C反應蛋白，IL-6為白細胞介素-6，TNF-α為腫瘤壞死因子-α，IL-1β為白細胞介素-1β

組別對照組觀察組t值P值例數(shù)32 32 CRP/（mg/mL）術后1 d 81.9±13.1 42.3±13.1 19.951 0.001術后3 d 72.7±13.4 31.3±13.2 21.701 0.001術后5 d 38.4±12.1 19.9±10.7 13.889 0.003 IL-6/（μg/mL）術后1 d 0.36±0.15 0.22±0.08 11.948 0.001術后3 d 0.31±0.08 0.19±0.07 13.036 0.001術后5 d 0.23±0.09 0.12±0.06 14.716 0.001 TNF-α/（μg/mL）術后1 d 7.4±2.1 4.7±1.9 11.702 0.021術后3 d 6.6±1.8 4.5±1.2 13.442 0.004術后5 d 5.7±1.1 3.8±1.0 13.372 0.001 IL-1β/（μg/mL）術后1 d 19.11±3.72 12.61±1.21 7.457 0.013術后3 d 17.68±2.45 9.12±1.16 10.324 0.001術后5 d 13.61±2.31 6.82±1.23 11.865 0.001

表4 眼肌型重癥肌無力64例觀察組和對照組術后1、3、5 d血清應激激素含量比較/（ng/mL，±s）

表4 眼肌型重癥肌無力64例觀察組和對照組術后1、3、5 d血清應激激素含量比較/（ng/mL，±s）

注：Cor為皮質醇，γ-HGH為生長激素，AT-II為血管緊張素，PGE2為前列腺素E2

組別對照組觀察組t值P值例數(shù)32 32 Cor術后1 d 112.4±28.8 90.9±26.7 6.246 0.001術后3 d 138.2±39.9 105.8±34.7 9.564 0.001術后5 d 95.4±26.6 82.2±21.9 3.325 0.017 γ-HGH術后1 d 2.6±0.7 2.3±0.3 1.594 0.116術后3 d 1.8±0.8 1.5±0.6 1.878 0.065術后5 d 1.7±0.7 1.4±0.5 1.242 0.219 AT-II術后1 d 26.5±3.1 18.7±2.45 1.580 0.031術后3 d 21.4±2.5 16.5±2.1 1.411 0.027術后5d 18.5±1.8 12.2±1.8 3.306 0.007 PGE2術后1 d 156.1±18.9 129.0±16.1 1.834 0.017術后3 d 142.6±16.5 122.1±12.9 4.448 0.008術后5 d 128.6±15.6 112.6±10.8 2.935 0.006

3 討論

近年來手術切除胸腺治療重癥肌無力單純眼肌型已經(jīng)得到了廣泛的認可［7-8］。唐勇等［9］對49例采取胸腺切除治療重癥型無力，總有效率為71%。以往為傳統(tǒng)胸骨正中開胸行胸腺擴大切除術，直視下手術操作方便及術野清楚，但胸骨正中縱型切開創(chuàng)傷巨大、出血量多，經(jīng)劍突下入路是胸腔鏡手術入路，通過劍突下切口進入前縱隔，在CO2氣體狀態(tài)下能更好顯露前縱隔解剖關系，該術式的手術視野與胸骨正中開胸相同，甚至更佳，在胸腺切除手術治療中具有獨特的優(yōu)勢。

表5 兩組眼肌型重癥肌無力病人術后治療效果比較/例（%）

本研究通過對眼肌型重癥肌無力病人進行經(jīng)劍突下胸腔鏡胸腺切除，與對照組比較，觀察組在手術時間、術中出血量、術后總引流量等方面均明顯降低，但在住院天數(shù)方面，兩組差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），原因可能和病人均為拔管并復查CT明確恢復后才出院有關。觀察組術后并發(fā)癥率明顯減少（P＜0.05），其中對照組有1例因肌無力危象無法拔管送ICU監(jiān)護治療，兩組病人術后肌無力危象發(fā)生率、出血率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），術后5 d的FEV1、SPO2等肺功能指標比較，觀察組明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05），考慮原因可能是劍突下胸腔鏡手術視野角度及放大效果較傳統(tǒng)開放術式能夠更清晰顯露雙側膈神經(jīng)而避免誤傷膈神經(jīng)，降低了手術創(chuàng)傷對腹式呼吸功能的影響；另外劍突下切口疼痛較胸骨正中切口輕，雖然術后第1天的疼痛評分兩組并無差異，但術后第5天、第15天的疼痛評分差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），原因可能是劍突下入路傷口創(chuàng)傷較胸骨劈開明顯減輕，創(chuàng)傷小降低了術后急、慢性疼痛的發(fā)生［10-11］，且劍突下胸腔鏡入路胸廓穩(wěn)定性好，減少病人術后并發(fā)癥的發(fā)生率，更好地保護了術后肺功能。研究中兩組病人術后總有效率（觀察組80.0%，對照組75.86%），差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），表明兩種手術臨床效果相當，但在術后預后方面更優(yōu)。

炎癥和應激反應過度激活是機體在手術創(chuàng)傷過程中的重要變化［12］，體內(nèi)炎癥反應機制過度激活，炎癥細胞因子的分泌如CRP、IL-6、TNF-α、IL-1β促進炎癥反應的級聯(lián)放大［13-14］，這是炎癥反應對局部組織損傷重要原因［15］，即機體的炎癥反應程度會隨著手術創(chuàng)傷的增大而更加劇烈。本研究中，兩組術中麻醉用藥及術后恢復治療方案均相同，而觀察組病人在術后1、3、5 d血清中的CRP、IL-6、TNF-α、IL-1β指標水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義，說明經(jīng)劍突下胸腔鏡手術較胸骨開胸手術更有效地減少炎癥細胞因子的合成和分泌；而手術創(chuàng)傷對機體是一種強烈的應激源，若手術的創(chuàng)傷越大，則機體的應激反應程度更高［16］，本研究中觀察組病人在術后1、3、5 d血清中的皮質醇、PGE2、AT-II指標水平也明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），表明經(jīng)劍突下胸腔鏡手術所具有的微創(chuàng)優(yōu)勢，能夠讓機體在術后更少的合成炎癥細胞因子。由此可見，經(jīng)劍突下胸腔鏡手術能有效減小術后應激的級聯(lián)放大程度，減少術后并發(fā)癥，一定程度上促進機體術后的快速康復。由于本研究為單中心且樣本量小，術后隨訪時間較短，只能對術后病人短時間出現(xiàn)應激激素、炎癥因子的含量進行研究，仍需臨床應延長隨訪時間進一步深入探究。

綜上所述，對眼肌型重癥肌無力病人進行經(jīng)劍突下胸腔鏡胸腺切除手術具有更優(yōu)的臨床治療效果，其具有創(chuàng)傷小、恢復快、治療效果肯定等優(yōu)點，且對術后應激反應的影響較低，隨著微創(chuàng)技術的發(fā)展，這是治療眼肌型重癥肌無力的重要方式，值得臨床推廣應用。