阿托西班應用于雙胎妊娠極早期胎膜早破的病例報告及文獻復習

蔣蕾 張燕 郭月華 丁蕾 馬文革

摘要 對于雙胎妊娠的極早期胎膜早破（EPPROM）通過改進產科技術以及新生兒的護理，并積極進行保胎治療減少妊娠不良結局的發生。案例報告：1名32歲的孕婦通過輔助生殖技術懷上了雙胞胎。從孕27+3周出現陰道流液和劇烈的子宮收縮。使用利托君和MgSO4均不能控制早產的發生，于是應用阿托西班保胎。到孕32+6周阿托西班停藥后，子宮收縮逐漸增強，急行剖宮產術終止妊娠，分娩2個新生兒，均為女性，Agpar評分分別為9-10-10分、8-10-10分，體重分別為1900g、1700g。雙胞胎是健康的，兩新生兒目前均已從新生兒科順利出院。相比于其他保胎藥物，阿托西班不良反應小，幫助延長了極早期胎膜早破、早產臨產的雙胎妊娠的孕周，得到了一個較好的妊娠結局。

關鍵詞 阿托西班;雙胎妊娠;極早期胎膜早破;早產臨產

伴隨著輔助生殖技術的發展，雙胎妊娠發牛率逐年上升。雙胎妊娠帶來雙重驚喜更意味著雙重甚至多重風險的降臨。輔助牛殖技術為患不孕癥的夫婦帶來了雙胞胎，這些不易懷孕的人群，更迫切要求盡可能延長雙胎妊娠的孕周以增加新生兒的成活率.減少并發癥的發生。目前用于早產的最常見保胎藥是利托君和硫酸鎂（MgSO4），然而服用p受體興奮劑如利托君會出現明顯心悸，惡心嘔吐、震顫、絨毛膜羊膜炎、高血糖[l]、低血鉀等不良反應[2]，導致治療中斷。此外，使用MgSO4治療早產會對呼吸系統造成損害的問題也值得關注[3]。阿托西班是一種縮宮素受體拮抗劑，可以抑制縮宮素誘發的子宮收縮，2000年首次在奧地利上市，是近年臨床上治療早產的熱點藥物。南于雙胎妊娠的特殊性，應盡量選擇安全性高的宮縮抑制劑。對于雙胎妊娠極早期胎膜早破應早期識別，早期積極干預，盡量延長胎齡、提高胎肺成熟度、降低母嬰感染率，降低妊娠不良結局的發生率。

病歷資料

孕婦，32歲，通過輔助生殖技術懷孕，為雙絨毛膜雙羊膜囊的雙胎妊娠。此前曾于2010年當地醫院行剖宮產娩一足月女活嬰，數小時后夭折f死因不詳）。剖宮產術后患不孕癥，于4年前行人工授精后行宮外孕行保守治療。22+5周，盆腔超音波顯示宮頸管縮短（2.5cm），完全臥床休息和口服黃體酮用量的從300mg/d增加到600mg/d。住院治療5d后復查宮頸長度（3.0cm）且無先兆流產癥狀后出院。孕中期母體血清篩查低風險（1/1300）。27+3周，因陰道流液伴偶有腹痛，未見紅從急診收入院。陰道檢查：陰道口少量清亮液體流出，pH試紙變藍，宮頸管消退30%，但沒有擴張。經過與孕婦和家屬討論關于風險和預后，選擇繼續妊娠。南于胎膜早破，盡管C-反應蛋白（CRP）水平（0.8 m/dL）低于臨界值，仍預防性給予靜脈點滴抗牛素。當被注入利托君8mg/hr劑量，患者主訴嚴重的惡心嘔吐以及心悸，但仍有頻繁的子宮收縮（5～10 min的時間間隔），利托君20.8mg/hr，已達最大劑量，子宮收縮頻率有所好轉。第2天，因孕婦嘔吐嚴重改為MgSO4抑制子宮收縮，MgSO41.6g/hr，已達最大劑量，仍有不規律宮縮，于是改為阿托西班保胎。C-反應蛋白水平最高1次4.68 mg/dL，之后監測均低于4 mg/dL。宮頸分泌物培養進行每周1次或2次，根據結果和抗牛素藥物敏感性試驗來指導治療。同時給予糖皮質激素促肺成熟。29周后陰道流液停止l周，腹部超聲測量雙胎A胎兒羊水深度7 cm，B胎兒的羊水深度約4.Ocm。由于阿托西班價格高昂，家屬要求停止阿托西班的治療。l周后患者訴陣發性下腹墜脹，少量陰道流液。陰查：宮頸軟，宮頸管已消退，宮口開大1cm。因此，再次使用阿托西班，劑量調整為10.5 mg/hr，然后降至9mg/hr。在孕30周時，更改阿托西班劑量6 mg/hr，用藥l周病情穩定后停藥。孕32+6周，孕婦突發子宮收縮增強且規律（3～5min的時間間隔），此時使用阿托西班后孕婦仍訴腹痛頻繁，陰查：宮頸軟，宮口開大2cm。遂行急癥剖宮產術，手術順利。羊水色清亮，羊水量分別為500mL和100 mL，新生兒均為女性，阿氏評分分別為9-10-10分、8-10-10分，體重分別為100g、1700g，外觀均未見畸形。檢查胎盤為獨立2個。兩新生兒均存活，后轉入新牛兒ICU，兩早產兒的CRP水平正常，但在新生兒重癥監護病房均預防性使用抗生素。最初，這對雙胞胎都接受持續氣道正壓通氣（CPAP）的通氣支持。兩個新生兒恢復良好，分別于6d和8d后祛除通氣支持，治療35 d后出院，出院時兩新生兒體重分別為2300g、2150g。

討論

極早期胎膜早破的危險因素很多，本病例中的孕婦有不良孕產史且患有不孕癥，此次雙胎妊娠較為珍貴，承擔著巨大的心理壓力，在強烈的應激狀態下，可能通過內分泌機理增加極早期胎膜早破的風險[4]。輔助生殖技術是全世界不孕患者的福音，同時多胎妊娠也增加了產科風險的發生。

對于本病例中的孕婦來說不幸的是，傳統的宮縮抑制劑如利托君和MgSO4似乎無法控制她的子宮收縮活動。難以忍受的不良反應，如心悸、惡心嘔吐發牛于利托君和MgSO4使用后不久，即使使用的劑量并不大。對于這種情況，我們改用了阿托西班。阿托西班在24-33周能有效抑制的宮縮且不良反應少。它被推薦用于胎膜完整[5]，胎膜破裂[6]，或在宮頸環扎術之前的保胎治療[7]。然而，在最近的一項薈萃分析納入1695名孕婦，有5名孕婦使用阿托西班后并沒有降低早產的發生[8]。在安慰劑對照試驗中南羅梅羅等人涉及531名受試者[9]，14名阿托西班治療患者和5名安慰劑治療的患者隨機分配，均不足24周;<24周的阿托西班組，胎兒死亡的發牛率較高。然而，在最近的一項前瞻性隨機試驗收集40名孕周< 24周的孕婦[10]，證實即使在18和24周的妊娠，阿托西班作為早產保胎治療也是有效的。利托君是美國食品和藥物監督管理局第一個也是唯一批準用于保胎的藥物。作為β1選擇性腎上腺素受體激動劑，利托君的藥物作用原理是通過結合于子宮β2受體，使腺苷酸環化酶活化，促進細胞中cAMP分泌，而cAMP可調節子宮平滑肌對Ca2+與前列腺素的敏感度及細胞內Ca2+濃度，細胞中Ca2+濃度降低后，子宮平滑肌緊張消除從而使宮縮頻率及時間降低。有報道表明[11]，β2腎上腺素受體激動劑可提高胎盤血液流量，降低血管平滑肌緊張度，調節宮內供氧平衡，雖然利托君有較好的抑制宮縮治療早產的效果，但其不良反應為使用后母兒心率增快、心肌耗氧量增加、血糖升高、水鈉潴留、血鉀降低等，嚴重時可出現肺水腫、心力衰竭等，嚴重影響母胎健康。MgSO4是另一種臨床常用保胎藥物，但長期應用會致使胎兒出現骨骼脫鈣及新牛兒骨折。最近有證據顯示，母體血液循環當中血清鎂離子水平升高可能與新牛兒腦室出血有相關性[2]。相反，一個更近的隨機對照試驗證實MgS04在極早產保胎時應用會保護胎兒的大腦且對母體無明顯影響[13]。但眾多國外數據表明MgSO4作為宮縮抑制劑效果微弱，且有許多不良反應，主要涉及心血管和呼吸系統。在我們雙胞胎的經歷了胎膜早破、早產臨產，由于不良反應顯著，使用利托君和MgSO4僅取得了有限效果，無法抑制頻繁宮縮的發牛。阿托西班已被證明有利于在妊娠早期使用，能延長妊娠時間[14]。作為縮宮素受體拮抗劑的代表藥物，阿托西班通過競爭性結合子宮蛻膜和肌層上的縮宮素受體，增加細胞內Ca2+，松弛子宮平滑肌，從而達到對宮縮的抑制作用。阿托西班近幾年的研究認為在臨床上對宮縮的抑制效果良好，不良反應少。英國皇家婦產科學院（RCOG）推薦的藥物使用指南中指出若保胎其效果相似[15]，對早產治療，目前阿托西班是歐洲藥物總署批準用于的唯一具有特異性作用的宮縮抑制劑。在引起母胎更少不良反應力‘面對鈣通道阻滯劑類或阿托西班藥物的選擇更為傾向，而非B受體激動劑。ACOG指出因在單胎妊娠短期保胎治療的有效性方面，宮縮抑制劑有較好的效果，推薦其同樣適用于雙胎妊娠晚期流產及早產[16]。綜上，對于雙胎妊娠早產孕婦的治療，不僅要關注保胎效果同樣要注意保胎的安全性。對于阿托西班藥物治療，孕婦有較好的耐受性、不良反應少，是一種安全有效的保胎藥物。雖然阿托西班價格較貴，但可節省對母兒不良反應的救護費用、患者住院時的檢查費用及監護費用，其保胎治療綜合費用的優劣需進一步展開統計研究。目前對于雙胎妊娠孕婦保胎治療的研究較少，如何使雙胎妊娠保胎更安全、更有效及其對新生兒的遠期預后有待進一步研究。

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