GPRI、LSM、GPC3、AFP聯合檢測在肝纖維化及肝癌中的應用價值

歧紅陽，王志民，肖占宇，吳鳳麗，王云溪，高 琦，馬俊寶

(河南省新鄉市中心醫院消化內科，河南 新鄉 453000)

肝纖維化是各種肝病導致的肝降解異常，引起肝內纖維結蹄組織異常增生的病理過程[1～3]。研究顯示肝硬化、肝纖維化與肝癌之間關系密切，雖然肝活檢是診斷肝纖維化的金標準，但創傷大，易感染[4]。FibroScan是近年來廣泛應用于臨床的一種無創、無痛、快速方法，利用肝臟的硬化程度可以檢測肝纖維化及肝癌分期情況[5]。肝硬度檢測(LSM)、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(GPC3)、γ-谷氨酰轉肽酶血小板比指數(GPRI)、甲胎蛋白(AFP)對各種肝病患者肝臟病變程度的診斷價值與肝組織病理診斷相似，聯合應用于肝臟病變的診斷比單獨診斷肝病更為有效，但在不同的研究中，這些模型的診斷效果、敏感性、特異性各不相同，且因疾病譜的不同而不同[6]。本研究旨在進一步驗證GPRI、LSM、GPC3聯合AFP檢測對肝纖維化和肝細胞癌的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料2013年12月至2017年12月我院接受肝穿刺活檢或肝臟切除經病理檢查證實的肝纖維化及肝癌患者87例，排除正在進行或者抗肝纖維化治療的患者。其中28例確診為肝癌(肝癌組)，59例確診為肝纖維化(肝纖維化組)，選擇同期健康體檢者60例(對照組)。本研究經醫院倫理委員會批準且研究對象均知情同意。三組基線資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 三組基線資料比較

1.2 研究方法

1.2.1亞組分組標準 59例肝纖維化患者按照纖維化等級分級[7]：S0，無纖維化；S1，匯管區纖維化擴大，以局限肝小葉和竇周圍的纖維化；S2，門靜脈周圍纖維化，纖維隔形成，肝小葉結構保存；S3，纖維隔，肝小葉結構紊亂，但無肝硬化；S4，早期肝硬化。其中S0～S1級為輕度肝纖維化組26例、S2～S3級為明顯肝纖維化組17例，S4級為肝硬化組16例。

1.2.2資料收集 ①GPRI：GGT/PLT。②LSM：采用法國ECHOSENS公司生產的Fibroscan檢測，方法見說明書，以LSM>17.5 kPa為基點，每間隔5 kPa為一層面，將患者分為17.5～22.5 kPa、22.6～27.5 kPa、≥27.6 kPa三級。③GPC3及AFP：空腹采集外周血，采用2000 r/min離心10 min，上機待測，按照試劑盒說明書，AFP≥25 μg/L；GPS3≥2 ng/L。④以活檢或者手術切除后病理結果為金標準，計算GPRI、LSM、GPC3、AFP單獨及聯合檢測的敏感性及特異性。

1.3 統計學方法采用SPSS 19.0軟件分析數據。計數資料比較采用χ2檢驗，計量資料比較采用方差分析及LSD-t檢驗，相關性分析采用Pearson檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組血清GPRI、LSM、GPC3及AFP水平比較GPRI、LSM、GPC3及AFP在對照組、輕度肝纖維化組、明顯肝纖維化組、肝硬化組及肝癌組中逐漸增高，各組間差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 各組血清GPRI、LSM、GPC3及AFP的水平分析

*與對照組比較，P<0.05；#與肝癌組比較，P<0.05；&肝纖維化組亞組之間比較，P<0.05

2.2 血清GPRI、LSM、GPC3及AFP單獨檢測及聯合檢測如表3所示，檢測肝癌方面，單獨檢測敏感度：AFP最高，LSM最低；特異度：GPC3最高，LSM最低；四者聯合檢測的敏感性及特異性均高于單獨檢測(P<0.05)。檢測肝纖維化方面，單獨檢測敏感度：AFP最高，LSM最低；特異度：GPC3最高，GPRI最低；四者聯合檢測的敏感性及特異性均高于單獨檢測(P<0.05)。

表3 血清GPRI、LSM、GPC3及AFP單獨檢測及聯合檢測(%)

3 討論

乙型肝炎病毒首先引起肝臟炎癥，繼而觸發肝纖維化的機制，導致不同程度的肝纖維化，并最終發展為肝硬化、肝癌，并且在這些疾病的過程中，如果積極消除病因，有利于控制肝纖維化的發展[7，8]，因此，肝纖維化的早期診斷非常重要，但在相對落后的地區，如農村，由于缺乏醫療資源，肝纖維化的診斷更加困難。因此，探索一系列易于獲取的實驗室指標模型更為重要[9]。

GPRI包含兩個指標：GGT和PLT。先前的研究也表明GPRI在肝癌診斷中是非常有效的。此外，它優于GPRI、FIB 4在肝癌診斷中的應用，這與以往的研究不同，這可能是由于GPRI不受肝功能各項指標的影響，病例數據不充分[10]。鑒于GGT主要反映膽汁代謝，有必要進一步驗證GPRI對原發性膽汁性肝硬化的診斷價值。纖維掃描技術是近年來肝纖維化診斷的一種新的無創技術[11]。其檢測值可作為原發性肝癌的預測指標，提示LSM分級可能與乙型肝炎肝硬化合并原發性肝癌有關，但不是診斷原發性肝癌的最佳指標。因此，有必要尋找一種新的方法來提高肝硬化合并原發性肝癌的診斷率[12]。

GPC3是一種硫酸化肝素蛋白多糖。它是一種癌胚蛋白，是IGF-11細胞因子的常見受體。磷脂酰糖基錨定在細胞膜表面，屬于分泌蛋白，生長因子和蛋白酶通過與細胞外基質結合，在細胞生長分化、腫瘤形成和轉移中發揮重要作用[13]。人體內的分布具有明顯的組織特異性。AFP是一種糖蛋白，每個分子含有兩個復合碳水化合物，不同組織合成的AFP糖鏈組成不同。根據AFP蛋白部分的癌胚性質，采用放射免疫法和酶聯免疫吸附法(Elisa)檢測AFP蛋白部分，認為AFP是診斷肝癌的最佳指標。然而，作為肝癌和肝纖維化的輔助診斷指標，30%～40%的肝癌患者血清AFP仍為陰性[14]。

研究結果顯示，LSM、GPRI、AFP及GPC3在對照組、輕度肝纖維化組、明顯肝纖維化組、肝硬化組及肝癌組中逐漸增高。單獨檢測敏感度：AFP最高，LSM最低；特異度：GPC3最高，LSM最低；四者聯合檢測的敏感性及特異性均高于單獨檢測。