補腎活血方聯(lián)合宮腔灌注改善宮腔粘連術(shù)后子宮內(nèi)膜容受性的影響

帥永開

(重慶市綦江區(qū)中醫(yī)院護(hù)理部，重慶 綦江 401420)

近年來，宮腔粘連(intrauterine adhesion，IUA)在育齡女性中發(fā)生率較高，其主因為子宮內(nèi)膜基底層受到刮宮術(shù)等宮腔操作損害，導(dǎo)致宮腔前、后壁粘連的一種病理狀態(tài)[1～3]。臨床發(fā)現(xiàn)，患者行宮腔粘連術(shù)后易發(fā)生IUA[4]。臨床常規(guī)做法是通過放置節(jié)育環(huán)及雌激素來促進(jìn)內(nèi)膜的修復(fù)，但此類方法療效不佳[4，5]。研究表明，中醫(yī)補血活血方對改善子宮內(nèi)膜容受性起到很好地促進(jìn)作用[6]。本研究病例為本院82例IUA患者，研究補腎活血方聯(lián)合宮腔灌注的效果。

1 對象與方法

1.1 研究對象2015年7月至2017年12月確診為IUA的82例育齡婦女患者，均行宮腔粘連電切術(shù)+宮腔球囊置入術(shù)(由同一醫(yī)師完成)。均符合以下標(biāo)準(zhǔn)：年齡>18周歲；月經(jīng)規(guī)則；無肝腎、腫瘤疾病；凝血功能正常；無其他內(nèi)分泌疾病；無生殖系統(tǒng)缺陷或畸形；3個月沒有服用激素類藥物，患者及其家屬均知情同意，并簽署相關(guān)同意書。排除庫欣綜合征、失訪者、依從性差者。按照數(shù)字表法分為對照組(n=42)和觀察組(n=40)。對照組年齡18～32歲[(22.46±4.12)歲]；體質(zhì)指數(shù)19.16～23.82 kg/m2[(21.85±1.13)kg/m2]；月經(jīng)周期23～29 d[(24.91±2.18)d]；術(shù)前AFS評分(10.27±0.91)分；其中閉經(jīng)21例，經(jīng)量過少21例；10例合并宮頸管粘連。觀察組年齡19～33歲[(22.95±3.98)歲]；體質(zhì)指數(shù)19.35～23.62 kg/m2[(21.73±1.34)kg/m2]；月經(jīng)周期22～28 d[(25.25±1.10)d]；宮腔操作次數(shù)(3.2±0.8)次；術(shù)前AFS評分(10.34±0.87)分；閉經(jīng)19例，經(jīng)量過少21例；10例合并宮頸管粘連。兩組患者基本資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法兩組均給予宮腔灌注治療，行宮腔粘連電切術(shù)+宮腔球囊置入術(shù)結(jié)束時，將2.5 ml透明質(zhì)酸鈉注入宮腔，結(jié)束手術(shù)。術(shù)后連續(xù)服用抗生素3～5 d。兩組術(shù)后均隨訪6～12月。①對照組術(shù)后次日起連續(xù)21 d口服戊酸雌二醇(商品名：補佳樂，Jenapharm GmbH & Co.KG，國藥準(zhǔn)字J20171038)3 mg Tid；從第16 d開始增加口服地屈孕酮(商品名：達(dá)芙通，Abbott Healthcare Products B.V；注冊號：H20170221)10 mg Qid，至月經(jīng)來潮停藥。月經(jīng)結(jié)束后第5 d重復(fù)用藥；治療3個月經(jīng)周期。②觀察組于術(shù)后第2天開始連續(xù)服用3個月經(jīng)周期補腎活血方，處方如下：A.經(jīng)前期：益母草20 g，熟地黃12 g，赤芍10 g，牛膝12 g，巴戟天10 g，當(dāng)歸10 g，桃仁6 g，桂枝6 g，紅花5 g，川芎10 g，14劑。B.經(jīng)期：莪術(shù)10 g，益母草20 g，當(dāng)歸10 g，熟地黃12 g，桃仁10 g，蒲黃10 g，路路通10 g，川芎10 g，醋香附10 g，7劑。C.經(jīng)后期：丹參20 g，酒黃精12 g，菟絲子10 g，沙苑子10 g，女貞子10 g，醋香附10 g，覆盆子10 g，茯苓10 g，7劑。觀察組于術(shù)后第2天服用，時間為3個月經(jīng)周期。觀察組不用雌孕激素序貫療法，直接手術(shù)+補腎活血方。

1.3 觀察指標(biāo)①子宮動脈血流：治療3個月經(jīng)周期后始于第8天，監(jiān)測患者卵泡發(fā)育情況，以超聲顯示成熟卵泡消失為排卵日。排卵日行彩色多普勒超聲檢查(三維能量多普勒超聲及其體積分析軟件)，監(jiān)測子宮內(nèi)膜類型、內(nèi)膜厚度及內(nèi)膜容積，子宮動脈血流阻力(resistance index，RI)、搏動(pulsatility index，PI)、血流(flow index，F(xiàn)I)、血管化(vascularization index，VI)以血管化血流(vascularization flow index，VFI)等指數(shù)。②子宮內(nèi)膜組織的Smad2、Smad3及Smad表達(dá)水平：術(shù)中及治療3個月經(jīng)周期后的排卵日，采集50 mg子宮內(nèi)膜組織，加入0.3 ml生理鹽水，研磨，并12000 r/min離心15 min，得上清液，采用酶聯(lián)吸附試劑盒測定。③血清指標(biāo)檢測：術(shù)前及治療3個月經(jīng)周期后排卵日晨起空腹采血5 ml，3000 r/min離心5 min得血清，采用酶聯(lián)吸附法測定轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor-β1，TGF-β1)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、結(jié)締組織生長因子(connective tissue growth factor，CTGF)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor，IGF-1)水平。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，比較采用t檢驗；計數(shù)資料用百分率表示，比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組排卵日子宮內(nèi)膜厚度、容積及類型比較觀察組排卵日子宮內(nèi)膜厚度及Glycodelin-A水平較對照組高(P<0.05)，但子宮內(nèi)膜類型和容積差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組排卵日子宮內(nèi)膜類型、厚度及容積比較

2.2 兩組子宮動脈及內(nèi)膜血流參數(shù)情況比較觀察組RI及PI均對照組更低，VI、FI及VFI指數(shù)較對照組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組子宮動脈及內(nèi)膜血流參數(shù)情況比較

2.3 兩組內(nèi)膜組織Smad2及Smad3、Smad下游分子表達(dá)水平比較兩組術(shù)中Smad2及Smad3、uPA、PAI-1、ADAM15及ADAM17表達(dá)水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組Smad2及Smad3、PAI-1、ADAM15及ADAM17表達(dá)水平均下降，uPA均上升；且觀察組Smad2及Smad3、PAI-1、ADAM15及ADAM17表達(dá)水平均低于對照組，uPA水平明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組內(nèi)膜組織Smad2及Smad3、Smad下游分子表達(dá)水平比較

*與術(shù)中比較，P<0.05

2.4 兩組血清Smad相關(guān)細(xì)胞因子含量比較兩組術(shù)中TGF-β1、VEGF、CTGF、IGF-1及TNF-α表達(dá)水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組TGF-β1、VEGF、CTGF、IGF-1及TNF-α表達(dá)水平均下降，且觀察組TGF-β1、VEGF、CTGF、IGF-1及TNF-α表達(dá)水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組血清Smad相關(guān)細(xì)胞因子含量比較 (ng/ml)

*與術(shù)前比較，P<0.05

3 討論

研究表明，宮腔粘連術(shù)后的粘連復(fù)發(fā)率較高，其主要原因為宮內(nèi)操作導(dǎo)致的創(chuàng)傷、感染等造成子宮黏膜基底層細(xì)胞受損，患者易出現(xiàn)月經(jīng)少、閉經(jīng)、流產(chǎn)等嚴(yán)重后果。現(xiàn)多采用手術(shù)后聯(lián)合口服激素類藥物治療IUA，近期療效尚可，但易出現(xiàn)肝腎功能障礙、內(nèi)分泌失調(diào)，婦科激素依賴性腫瘤的發(fā)生等不良后果，且對其生育結(jié)局并無明顯改善[7，8]。近年來，輔助生殖技術(shù)等治療輸卵管性不孕或排卵障礙性不孕效果良好，但對宮腔粘連術(shù)后致宮腔內(nèi)因素引起的不孕其療效不佳[7，9～11]。

目前，中醫(yī)認(rèn)為IUA的主要病因以腎虛血瘀為主，但臨床觀察及應(yīng)用中加入祛瘀生新之藥，卻更能有效起到軟化疤痕，抑制纖維化，增殖內(nèi)膜的效果[12]。本研究中周期服用補腎活血方順應(yīng)了女子月經(jīng)陰陽變化。經(jīng)前期屬于女子月經(jīng)的陽長期，陰血已足，陽氣增長，采用熟地黃、巴戟天等具有補腎陰腎陽之藥，配合當(dāng)歸、桃仁、桂枝、紅花、川芎等活血通經(jīng)。經(jīng)期用益母草、莪術(shù)、當(dāng)歸、蒲黃、川芎、桃仁、路路通活血化瘀、通經(jīng)，促使剝脫子宮內(nèi)膜，生新血。經(jīng)后期用覆盆子、女貞子、沙苑子、菟絲子、酒黃精等滋腎養(yǎng)精，可恢復(fù)陰血。研究表明，沙苑子、菟絲子、覆盆子等有類雌激素樣作用，促進(jìn)內(nèi)膜增生[13]。另外，活血類藥材，如當(dāng)歸、紅花等可增加內(nèi)膜血流，營養(yǎng)內(nèi)膜[13，14]。

本研究中，從子宮內(nèi)膜血流看，與對照組相比，觀察組RI及PI均低，而VI、FI及VFI均較高。這提示補腎活血方聯(lián)合宮腔灌注能較好的改善IUA的血流灌注，有利于組織修復(fù)。Smad信號通路中的Smad2及Smad3與IUA的發(fā)生密切相關(guān)[14，15]。本研究觀察組治療后Smad2及Smad3表達(dá)水平明顯低于對照組，說明補腎活血方聯(lián)合宮腔灌注能夠降低Smad2及Smad3表達(dá)水平，削弱ECM沉積，降低IUA的發(fā)生。本研究中，補腎活血方聯(lián)合宮腔灌注的uPA具有較高的表達(dá)水平，PAI-1、ADAM15及ADAM17表達(dá)水平低于對照組。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后TGF-β1、VEGF、CTGF、IGF-1及TNF-α表達(dá)水平均低于對照組，說明補腎活血方聯(lián)合宮腔灌注可影響Smad2、Smad3分子表達(dá)，進(jìn)一步調(diào)節(jié)了多種細(xì)胞因子的合成和分泌[16，17]。