改良超長方案與拮抗劑方案對高齡肥胖多囊卵巢綜合征患者體外受精-胚胎移植妊娠結局的影響

姚佳娜，曾曉霞

(廣東省汕頭市中心醫院生殖中心，廣東 汕頭 515031)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是導致女性不孕的一個重要疾病原因，該疾病病情復雜，臨床表現形式多樣，具有較高的不孕率，其中在高齡肥胖PCOS患者中表現更為明顯[1]。罹患不孕癥時，患者承受著極大的心理壓力，容易出現心理問題，甚至影響生理健康。隨著現代促孕技術的深入研究，體外受精-胚胎移植(IVF-ET)得到了顯著發展，技術逐漸成熟，為廣大不孕患者的有效治療帶來了新的希望[2]。在IVF-ET治療過程中，促排卵是一個關鍵環節，如何提高受精率，并有效改善妊娠結局是臨床一時在促排卵過程中一直關注的重點。目前，促排卵方案日趨個體化，有多種方案在臨床上應用，各有優缺點[3]。但較少研究比較改良超長方案與拮抗劑方案在高齡肥胖PCOS患者IVF-ET中應用效果。本次研究中通過比較改良超長方案與拮抗劑方案在高齡肥胖PCOS患者不孕中的應用效果，以期為促排卵方案的選擇提供一定臨床依據。

1 對象與方法

1.1 對象選取2014年1月至2018年6月在我院接受IVF-ET治療的90例高齡肥胖PCOS不孕患者，納入標準：①所有患者均符合PCOS診斷標準，超聲檢查表現為多囊卵巢；并且稀發排卵或無排卵；②均存在IVF適應證(6個月以上標準的促排卵周期治療后仍未妊娠)；③年齡≥35歲；④體重指數(BMI)>24 kg/m2。排除標準：①高雄激素表現或者高雄激素血癥患者；②男方精子質量檢查異常患者；③由其他明確病因導致的不孕患者。按照治療方案分為對照組(n=42)和觀察組(n=48)。對照組年齡35～43歲[(38.1±5.4)歲]；BMI 24.5～32.8 kg/m2[(26.8±4.2)kg/m2]，糖耐量2 h PG(6.40±0.99)mmol/L；胰島素2 h INS(49.18±33.65)mmol/L，曾接受運動干預。觀察組年齡35～43歲[(38.6±5.8)歲]；BMI24.4～32.6 kg/m2[(26.5±4.4)kg/m2]，糖耐量2 h PG(6.22±0.89)mmol/L，胰島素2 h INS(46.11±30.27)mmol/L，曾接受運動干預治療。對照組和觀察組高齡肥胖PCOS患者年齡、BMI、糖耐量和胰島素水平等一般資料比較差異無統計學(P> 0.05)，具有可比性。患者均自愿參與本研究且知情同意，本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1對照組 給予拮抗劑方案：患者在月經周期第2～3 d抽取靜脈血，檢測相關生殖激素水平，同時進行卵巢B超檢查，評估患者卵巢功能情況，給予促性腺激素(Gn)150～250 U/d(商品名：果納芬)，定期監測患者卵泡發育情況，根據發育情況調整Gn的具體用量。定期進行B超監測，當主導卵泡直徑≥14 mm或血清黃體生成素(LH)水平超過10.0 mIU/L時，注射一定劑量(0.25 mg/d)的促性腺激素釋放激素拮抗劑(商品名：思則凱)。繼續監測，當至少有一個卵泡直徑≥18 mm時，注射人絨毛膜促性腺激素(HCG)5000～10000 IU，36 h后進行取卵操作。

1.2.2觀察組 給予改良超長方案：在患者治療前1個月經周期即開始用藥，在該月經周期的第1～2 d肌肉注射劑量為1.5 mg的長效促性腺激素釋放激素激動劑(商品名：達菲林)，經過28 d后再注射達菲林1次，劑量為1.5 mg，第2次注射后的14 d抽取患者靜脈血，檢測相關生殖激素水平，再進行卵巢B超監測檢查，最后全面評估，確定是否已經達到調降的水平。當患者血清卵泡生成激素(FSH)、LH水平均<5.0 mIU/L，E2水平<50 pg/ml，且卵巢B超顯示子宮內膜厚度<5 mm，無直徑>0.8 cm竇卵泡時，皮下注射液Gn(果納芬)150～250 IU/d。繼續監測，當至少有一個卵泡直徑≥18 mm時，注射HCG 5000～10000 IU，注射HCG后36 h進行取卵操作。

兩組患者均在成功取卵后的5 h進行常規體外共培養受精，成功取卵的患者采卵日起給予黃體支持：肌肉注射黃體酮60 mg，在成功取卵后3 d進行胚胎移植，移植日開始家用地孕酮片10 mg，每天2次加強黃體支持，兩藥聯用至移植后14天。移植術后12～14天靜脈抽血檢測β-HCG水平，移植術后4～5周進行子宮B超檢查，明確是否臨床妊娠。

1.3 觀察指標比較兩組患者Gn用藥情況(包括Gn使用總量和Gn使用天數)、注射HCG日相關指標(包括LH水平和子宮內膜厚度)、受精和妊娠結局(包括平均取卵數、成熟卵數、成功受精卵數2倍原核(2PN)、臨床妊娠率和流產率)。觀察兩組卵巢過度刺激綜合征(OHSS)發生率。

1.4 統計學方法應用SPSS 19.0統計學軟件進行數據分析。計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。計數資料以百分率表示，比較采用卡方檢驗。P<0.05為差別有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組Gn用藥情況比較觀察組Gu使用總量及使用天數較對照組增加，差異有統計學意義(P< 0.05)。見表1。

表1 兩組患者Gn用藥情況比較

2.2 兩組HCG日相關指標比較HCG日觀察組患者LH水平低于對照組(P< 0.05)，而兩組子宮內膜厚度差異無統計學意義(P> 0.05)。見表2。

表2 兩組患者HCG日相關指標比較

2.3 兩組受精和妊娠結局比較觀察組患者成功受精卵數和臨床妊娠率高于對照組(P< 0.05)，兩組平均取卵數、成熟卵數及流產率比較差異無統計學意義(P> 0.05)。見表3。

2.4 兩組OHSS發生率比較對照組患者發生OHSS 3例(7.14%)，觀察組發生OHSS 5例(10.41%)，兩組OHSS發生率比較，差異無統計學意義(χ2=0.30，P= 0.59)

表3 兩組患者受精和妊娠結局比較

3 討論

隨著生活壓力增大和生活環境改變，不孕癥的發生率出現上升趨勢，是家庭不穩定的重要因素。其中PCOS是導致不孕癥的一個重要病因，該疾病患者常表現為月經稀發、高雄激素、高LH等多種癥狀[4，5]。近年來，輔助生殖技術迅速發展，IVF-ET技術日益成熟，為不孕癥患者及家庭帶來了福音。對于接受IVF-ET治療的高齡肥胖PCOS不孕患者，如何提高受精率和改善妊娠結局一直是臨床上致力解決的問題。

促排卵是IVF-ET治療過程中的一個重要環節，提高成功受精率是保證治療成功的關鍵步驟。目前的研究報道中，已經有多種促排卵方案在臨床上應用，且優缺點存在差異[6]。拮抗劑方案是卵巢低反應致不孕患者的常用促排卵方案，該方案不對垂體進行調節，通過抑制LH早熟峰而達到促排卵目的[7]。與其他促排卵方案相比，該方案用藥相對簡單，且用藥周期短，適合于卵巢功能低下的不孕患者[8]。但是，拮抗劑方案存在一定的缺點，如果LH峰提早出現，將出現卵泡閉鎖、卵泡過早黃素化不良反應，并出現子宮內膜和卵子發育不同步現象，從而導致不孕患者容受性差，進一步導致較低的臨床妊娠率[9]。與拮抗劑方案不同的是，改良超長方案能夠明顯降低患者血清LH水平，無LH峰提早出現現象，降調節后血清LH水平較低，通過補充一定量的LH，可以有效避免排卵前卵泡黃素化的不良反應，明顯提高卵母細胞質量[10，11]。而且，有研究顯示[12]，改良超長方案中應用促性腺激素釋放激素激動劑可以有效避免子宮內膜的不規則生長，減輕子宮局部炎癥反應，抑制自身抗體，并減少患者體液中的細胞因子，改善不孕癥患者子宮內膜的容受性，提供一個適合胚胎著床的內環境，由此提高臨床妊娠成功率。但目前關于改良超長方案與拮抗劑對高齡肥胖PCOS不孕患者IVF-ET妊娠結局影響的報道較少。

本次研究中90例接受IVF-ET治療的高齡肥胖PCOS不孕患者，與拮抗劑方案組相比，應用改良超長方案組患者Gn使用總量和使用天數增加，注射HCG日LH水平降低，成功受精卵數增加，臨床妊娠率提高，而注射HCG日子宮內膜厚度、平均取卵數、成熟卵數及流產率組間比較差異無統計學意義，結果表明改良超長方案能夠提高高齡肥胖PCOS不孕患者的受精率和臨床妊娠率，在改善妊娠結局方面具有更明顯的優勢，這主要與該方案避免卵泡閉鎖、卵泡過早黃素化不良反應及改善子宮內膜容受性等有關。

綜上所述，對于接受IVF-ET治療的高齡肥胖PCOS不孕患者，改良超長方案能夠提高受精率和臨床妊娠率，優于拮抗劑方案。