氯吡格雷聯合腦苷肌肽治療H型高血壓伴腦梗死的療效及安全性分析

穆金林，銀 春，喻銀全

(1.四川省南江縣中醫醫院神經內科，四川 南江 636600；2.四川省巴中市中醫醫院神經內科，四川 巴中 635500)

高血壓本身便是多種心腦血管疾病的獨立危險因素，可累及心、腦、腎、外周動脈等多個靶器官，H型高血壓則指伴同型半胱氨酸(Hcy)增高的原發性高血壓，Hcy參與動脈粥樣硬化的發生與發展，其與高血壓均是腦卒中的獨立危險因素，而高血壓引起的高致死、致殘率多由腦血管意外所致，嚴重影響高血壓患者預后[1，2]。氯吡格雷是臨床常用的抗血小板藥物，并可發揮血管內皮保護作用，穩定易損斑塊[2]。腦苷肌肽則可恢復受損神經、促進神經再生并恢復其生理功能，改善腦梗死所致的神經功能受損[3]。氯吡格雷聯合腦苷肌肽治療H型高血壓伴腦梗死的臨床報道鮮見，本研究對其治療H型高血壓伴腦梗死的療效及安全性進行分析，旨在為H型高血壓伴腦梗死的臨床治療提供理論依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2014年12月至2018年6月兩家醫院收治的120例H型高血壓伴腦梗死患者，納入標準：①符合原發性高血壓[4，5]診斷要求，且Hcy≥ μmol/L；②符合腦梗死[6]診斷要求；③有明確顱腦CT或MRI檢查結果，神經功能缺失的定位體征明顯；④入組前無抗凝、溶栓或降纖治療史；⑤研究通過醫院倫理委員會審核；⑥知曉研究內容并簽署知情同意書。排除標準：①腦外傷患者；②合并惡性腫瘤疾病；③感染性疾病；④重要器官功能不全，如肝、腎；⑤既往有藥物過敏史；⑥合并氯吡格雷、腦苷肌肽、阿司匹林等藥物禁忌。按隨機數字表法分觀察組與對照組各60例。觀察組男34例，女26例，年齡41～72歲[(59.87±7.12)歲]；梗死部位：基底節區39例，顳葉11例，頂葉5例，額葉5例；9例合并糖尿病，4例合并冠心病。對照組男39例，女21例，年齡42～71歲[(58.87±8.09)歲]；梗死部位：基底節區40例，顳葉9例，頂葉6例，額葉5例；8例合并糖尿病，5例合并冠心病。兩組性別、年齡、梗死部位及合并基礎疾病等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具可比性。

1.2 方法兩組均給予拜阿司匹林腸溶片(意大利Bayer S.p.A，75 mg/片)，75 mg/次，tid，并補充葉酸，并按常規臨床路徑抗腦水腫、控制顱內壓及糖尿病、冠心病等合并癥，并對癥解除并發癥；對照組在此基礎給予氯吡格雷(法國Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC，100 mg/片)，100 ng/次，bid；觀察組在對照組基礎上肌肉注射腦苷肌肽(吉林四長制藥有限公司，H20025047，規格：2 ml)治療，2 ml/次，bid。兩周一療程，兩組均治療兩個療程。

1.3 觀察指標分別于治療前、治療后(2個療程結束后)采集①兩組神經功能美國國立衛生院卒中量表(NIHSS)評分[7]、血壓指標收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)；②血清指標：神經元特異性烯醇化酶(NSE)、同型半胱氨酸(Hcy)、白細胞介素6(IL-6)、超敏c反應蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)；③預后指標：Barthel(BI)指數[8]、Rankin修訂量表評分(mRS)[9]；④不良反應：包括皮疹、消化道出血、腹瀉、腹痛、嘔吐等。

1.4 統計學方法采用SPSS 19.0軟件分析數據。計量資料比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組神經功能及血壓比較治療前，兩組NIHSS評分、SBP、DBP比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，上述指標均下降，且觀察組低于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組神經功能及血壓比較

*與治療前比較，P<0.05；#與對照組比較，P<0.05

2.2 兩組NSE及Hcy比較治療前，兩組NSE、Hcy比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，上述指標均下降，且觀察組低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組NSE及Hcy比較

*與治療前比較，P<0.05；#與對照組比較，P<0.05

2.3 兩組炎癥指標比較治療前，兩組IL-6、hs-CRP、TNF-α比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，上述血清指標均下降，且觀察組低于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組炎癥指標比較

*與治療前比較，P<0.05；#與對照組比較，P<0.05

2.4 兩組預后比較治療前，兩組BI指數、mRS評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，BI指數上升，mRS評分下降；且觀察組BI指數高于對照組，mRS評分低于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組預后評分比較 (分)

*與治療前比較，P<0.05；#與對照組比較，P<0.05

2.5 兩組不良反應發生率比較治療期間，兩組均未發生顱內出血、消化道出血等出血事件，觀察組1例皮疹，2例腹瀉，1例中性粒細胞減少，不良反應發生率為6.67%(4/60)；對照組2例腹痛，1例皮疹，1例合并中性粒細胞減少及腹瀉，不良反應發生率為5.00%(3/60)。兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

H型高血壓伴腦梗死的藥物治療方式較多，但根本宗旨皆為積極控制血壓及Hcy水平，抑制血小板聚集，防止血栓擴展或新血栓形成，并改善神經功能缺損[10]。氯吡格雷是臨床應用相對廣泛的抗血小板聚集藥物，雖可抑制血小板聚集，防止繼發性腦損傷[11]；而腦苷肌肽系神經節甘酯及小分子多肽的復方制劑，研究指出，其可通過對細胞漿膜各種酶活性的穩定、細胞內外離子失衡的糾正等多渠道發揮腦保護及神經營養作用，且多肽還是神經細胞發育成熟所必須的營養及能量物質，系典型的腦細胞賦活劑[12]。其臨床應用報道雖并不鮮見，但尚未見針對性用于H型高血壓伴腦梗死的臨床報道。

本院應用氯吡格雷聯合腦苷肌肽治療H型高血壓伴腦梗死，結果顯示，治療后，兩組NIHSS評分、SBP、DBP均顯著下降，且觀察組低于對照組，且差異均有統計學意義，提示在常規治療基礎上，氯吡格雷聯合腦苷肌肽較單一應用氯吡格雷對神經功能缺損、血壓的改善更顯著。同時，血清指標中，NSE則為腦損傷標志指標，前者可發揮神經保護及營養機制，并與后者共同參與腦神經功能缺損后的神經修復；Hcy則是反應細胞毒性的重要指標，參與腦梗死疾病進展[13，14]。本研究顯示，兩組治療后NSE顯著性下降，但觀察組低于對照組，提示兩組經治療后腦損傷程度均有改善，但后者改善更顯著。分析與腦苷肌肽的腦保護及神經營養作用有關，既往亦有研究報道[15]，腦苷肌肽不僅可抑制細胞內鈣離子聚集，穩定細胞內外各種酶活性，減輕細胞水腫；還可增強抗氧化酶活性，從而降低脂質過氧化反應，清除自由基對細胞膜的損傷；并在不影響興奮性氨基酸(EAA)與細胞膜上正常離子轉運作用的前提下，抑制EAA釋放，減輕EAA細胞毒性作用，多渠道發揮腦保護作用，并降低Hcy。同時，一般情況下，神經組織自身便具有內在調節、再生、修復功能，其損傷后具一定可塑性，當腦梗死引發腦損傷后，局部神經組織便可產生神經生長因子等特異性神經營養因子，并通過特異性神經營養因子維持神經功能及修復調節神經功能，而腦苷肌肽作為復方制劑，含神經節甘酯，不僅可直接參與細胞生長、分化，發揮營養神經作用，還可加強特異性神經營養因子對神經細胞的作用，從而促進神經再生，減少病灶周圍細胞凋亡[16]。

同時，IL-6、hs-CRP、TNF-α等炎癥細胞因子亦在H型高血壓伴腦梗死患者的病情進展中發揮重要作用，其不僅可引起血腦屏障受損，IL-6還可作為區化因子參與繼發性腦損傷；hs-CRP則是機體炎癥反應程度的敏感指標，而TNF-α不僅殘余腦水腫形成，亦對神經元變形壞死起重要作用。而本研究中，兩組IL-6、hs-CRP、TNF-α均顯著下降，但觀察組顯著低于對照組，提示聯合腦苷肌肽可有效抑制炎癥反應，分析或與神經節甘酯的抗炎機制有關[17]。進一步分析兩組預后，結果顯著，治療后兩組BI指數較治療前顯著上升、mRS則較治療前顯著下降，但觀察組BI指數高于對照組，mRS評分低于對照組，提示聯合腦苷肌肽的觀察組預后更佳；進一步證實腦苷肌肽可有效改善H型高血壓伴腦梗死患者神經功能缺損。且兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義，提示聯合腦苷肌肽治療不增加藥物不良反應風險。

綜上所述，常規治療基礎上給予氯吡格雷聯合腦苷肌肽治療于H型高血壓伴腦梗死患者，或較單一氯吡格雷治療療效更佳，腦苷肌肽的腦保護及神經營養作用于改善患者預后有重要價值，且并未增加安全性風險。但基于本研究樣本數量相對狹窄，其臨床價值仍有待擴大樣本量后深入探究。