肺癌骨轉移血清中CaN和PTHrP測定的結果及意義分析

劉秀清，井鴻雁，趙玉雙

(吉林大學中日聯誼醫院，吉林 長春130033)

肺癌是臨床最常見的惡性腫瘤之一，確診時多數患者已經處于局部晚期或者轉移階段，其中以骨轉移較為多見[1]。肺癌患者骨轉移后可造成劇烈疼痛、高鈣血癥等并發癥，還可能因骨質破壞引起病理性骨折、橫斷性截癱等嚴重問題，患者生活質量下降，生存期顯著縮短[2]。因此，早期診斷骨轉移、并予以積極治療對于改善肺癌患者預后具有重要意義。但傳統的影像學檢查手段敏感性較低，確診是患者的骨質破壞已較嚴重，不利于早期診斷[3]。本研究探討了肺癌骨轉移患者血清鈣調神經磷酸酶(CaN)和甲狀旁腺激素相關蛋白(PTHrP)的測定結果及意義，現報告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

我院2016年1月-2018年8月收治的71例肺癌骨轉移患者作為觀察組，其中男41例，女30例；年齡43-79歲，平均年齡(63.01±8.83)歲；病理類型：腺癌28例，鱗癌22例，小細胞癌13例，其他類型癌8例(包括大細胞癌、腺鱗癌、類癌及光鏡下不能分類的類型等)；體力狀況( PS)評分：0分7例，1分17例，2分21例，3分26例；TNM分期均為Ⅳ期；骨轉移累及數目：單發23例，多發48例。同期93例肺癌非骨轉移患者作為對照組，其中男55例，女38例；年齡41-76歲，平均年齡(60.78±13.14)歲；病理類型：腺癌36例，鱗癌31例，小細胞癌15例，其他類型癌11例；PS評分：0分16例，1分29例，2分26例，3分22例；TNM分期：Ⅰ期18例，Ⅱ期22例，Ⅲ期26例，Ⅳ期27例。所有患者均為首發病例，并經影像學、手術病理(或肺穿刺、纖維支氣管鏡活檢、胸腔積液查找瘤細胞等)檢查確診；排除入組前已接受免疫、放化療等治療，或伴有外傷性骨折、骨代謝疾病、控制不良的糖尿病或近期服用過影響骨代謝的藥物(如鈣劑、雌激素、糖皮質激素等)。兩組性別、年齡、病理類型及PS評分無明顯差異(P>0.05)，TNM分期差異顯著(P<0.05)。

1.2 標本采集

抽取晨起空腹靜脈血3 ml，靜置20 min后，于4℃下3 000 rpm離心15 min，取上清液保存于-70℃冰箱待測。

1.3 檢測方法

采用上海滬崢生物科技有限公司生產的鈣調神經磷酸酶測試盒與人甲狀旁腺激素相關蛋白檢測試劑盒檢測血清中CaN和PTHrP濃度，操作過程嚴格按照試劑盒說明書進行。每份樣本重復檢測3次，以平均值作為最終檢測結果。

1.4 統計學方法

建立Excel數據庫，采用SPSS 21.0統計軟件處理；對平均年齡、CaN和PTHrP濃度等計量資料進行t檢驗，對性別分布、TNM分期等計數資料采用χ2檢驗。繪制受試者工作特征(ROC)曲線評價CaN和PTHrP對肺癌骨轉移的診斷價值。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血清CaN和PTHrP濃度比較

觀察組血清CaN和PTHrP濃度均顯著高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組血清CaN和PTHrP濃度比較

2.2 不同骨轉移累及數目肺癌患者血清CaN和PTHrP水平比較

多發骨轉移肺癌患者血清CaN和PTHrP水平顯著高于單發骨轉移肺癌患者(P<0.05)，見表2。

表2 不同骨轉移累及數目肺癌患者血清CaN和PTHrP水平比較

2.3 CaN和PTHrP對肺癌骨轉移的診斷價值

繪制血清CaN與PTHrP水平診斷肺癌骨轉移的ROC曲線(圖1)，AUC分別為0.892(95%CI：0.837-0.947)、0.839(95%CI：0.776-0.901)。CaN與PTHrP診斷肺癌骨轉移最佳cutoff值分別為≥460.85 U/ml和≥5.44 ng/ml，相應的敏感度、特異性、準確性、陽性預測值和陰性預測值，見表3。

圖1 血清CaN與PTHrP水平診斷肺癌骨轉移ROC曲線

表3 血清CaN與PTHrP水平診斷肺癌骨轉移效能分析

3 討論

骨轉移是肺癌患者常見的嚴重并發癥，多為溶骨性骨質破壞，主要表現為劇烈疼痛、病理性骨折、高鈣血癥等癥狀，常常提示患者預后不良。近年研究證實，在骨轉移早期予以合理有效的治療可緩解骨痛，逆轉溶骨病變的進展，改善患者生活質量[4]。而傳統的骨轉移診斷方法主要是根據患者臨床表現輔以各種影像學檢查，但早期骨轉移患者常影像學變化通常滯后于微小骨破壞病灶，導致影像學檢查無法觀察到典型表現，且有些檢查價格昂貴，患者依從性差。因此，尋找特異、靈敏的檢測指標對骨轉移進行早期診斷，一直是臨床工作和研究的熱點。

CaN屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸酶，受Ca2+/鈣調蛋白調節，廣泛存在于真核生物全身組織，在神經組織和淋巴組織中含量豐富，在心臟及骨骼肌的含量尤其高。被Ca2+激活的CaN分子能夠啟動T細胞核因子(NFAT)信號通路，進而參與細胞增殖、分化等調控，尤其是在破骨細胞分化成熟以及成骨細胞的分化過程中發揮重要作用，而CaN高表達可能促進腫瘤細胞在骨骼部位的定植和生長[5]。PTHrP是一種生物特性與PTH類似的細胞因子，也是與腫瘤溶骨性骨轉移相關的最主要因子之一，在腫瘤組織中呈持續大量分泌，并可直接或間接作用于破骨細胞，導致溶骨性骨破壞[6]。本研究中，觀察組血清CaN和PTHrP濃度均顯著高于對照組(P<0.05)；多發骨轉移患者血清CaN和PTHrP水平顯著高于單發骨轉移患者(P<0.05)。而王華貝等[7]的研究表明，血清中CaN及PTHrP含量在患者為單個部位轉移還是多部位轉移中無明顯差異(P>0.05)，與本研究結果不一致，考慮可能是樣本量較少所致。ROC曲線分析結果顯示，當CaN≥460.85 U/ml時，診斷肺癌骨轉移的敏感度、特異性、準確性、陽性預測值和陰性預測值分別為78.87%、89.25%、84.76%、84.85%和84.69%；當PTHrP≥5.44 ng/m時，診斷肺癌骨轉移的敏感度、特異性、準確性、陽性預測值和陰性預測值分別為70.42%、83.87%、78.05%、76.92%和78.79%。

綜上所述，肺癌骨轉移患者血清CaN和PTHrP水平普遍升高，測定其血清含量可作為骨轉移早期診斷及療效評估的參考指標，且具有較高的敏感性和特異性。但由于本研究納入研究樣本量較少，造成結果可能存在已定偏倚，為確定血清CaN和PTHrP在肺癌患者骨轉移診斷和療效評估中的應用價值，還需進行大樣本臨床研究。