進展期卵巢癌細胞減滅術后腹腔熱灌注重組人血管內皮抑素聯合TP方案的療效分析

王小艷 崔洪銀 俞丁丁

卵巢癌作為女性生殖系統惡性腫瘤，在我國的發生率正逐年上升，其致死率高，據流行病學研究顯示，5年生存率僅為30%[1]。對于進展期卵巢癌，目前臨床治療多以鉑類、紫杉醇聯合化療為主，但復發率高，遠期療效不盡人意。研究顯示血管內皮抑素與卵巢癌組織中血管生成密切相關，而新型靶向藥物重組人血管內皮抑素能夠與化療藥物協同發揮較強的抗腫瘤效果[2]。腹腔熱灌注是一種將局部化療和熱療結合的新治療方法，不僅可促進局部藥物吸收，增加腫瘤內藥物濃度，提高藥物敏感性，還能夠將脫落腫瘤組織沖刷出體外，減少種植轉移和局部復發，可能成為卵巢癌的有效輔助治療方法[3]。本研究選取進展期卵巢癌患者69例，以探討進展期卵巢癌細胞減滅術后在紫杉醇與順鉑聯合化療方案（TP）基礎上聯合腹腔熱灌注重組人血管內皮抑素的臨床療效與安全性，為改善患者預后提供依據。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2012年8月至2015年4月本院收治的進展期卵巢癌患者 69 例，年齡 40～67（53.6±6.4）歲。根據臨床分期標準[4]，Ⅲc期17例，Ⅳ期52例；根據病理分型標準[1]，漿液性腺癌55例，黏液性腺癌14例。納入標準：（1）符合國際婦產科聯盟所制定的進展期卵巢癌相關診斷標準[5]，經病理組織學明確診斷；（2）3.0cm＞腹腔病灶橫徑≥2.0cm；（3）預計生存期≥3個月；（4）近1個月內無化療藥物應用史。排除標準：（1）合并主要臟器器質性病變或功能障礙者；（2）合并血液系統疾病者；（3）腫瘤病灶無法觀察測量者；（4）妊娠或哺乳期婦女。采用隨機數字表法將患者分為對照組34例和觀察組35例，對照組患者年齡（52.9±6.3）歲，Ⅲc期10例、Ⅳ期24例；觀察組患者年齡（54.3±6.0）歲，Ⅲc期7例、Ⅳ期28例。兩組患者年齡和臨床分期比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。本研究經醫院醫學倫理委員會批準通過，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法 進展期卵巢癌細胞減滅術后，兩組患者均采取TP方案化療，具體為：第1～4天靜脈滴注順鉑75mg/m2（國藥準字H37021358，齊魯制藥有限公司），第1天靜脈滴注紫杉醇175mg/m2（國藥準字H20083786，北京協和藥廠）。以3周為1個療程，共4個療程。

在此基礎上，觀察組患者接受腹腔熱灌注重組人血管內皮抑素治療（熱灌注機為廣東保瑞醫療技術有限公司BR-TGR-Ⅱ型），分別于進展期卵巢癌細胞減滅術后第1、8天將60mg/m2重組人血管內皮抑素（國藥準字S20050088，山東先聲麥得津生物制藥有限公司）與0.9%氯化鈉溶液混合至3 000ml，加入腹腔熱灌注化療袋并預熱至43℃。連接腹腔熱灌注化療進出管和盆腹腔進出管，將出水管暫時關閉，運行動力泵。調節進出水量以使腹腔內液體量維持在200ml左右，持續灌注1h，之后保留1 000ml于腹腔內，6h后打開引流管。第二次腹腔熱灌注治療結束后拔除引流管。對照組患者接受腹腔熱灌注等量0.9%氯化鈉溶液治療。

1.3 觀察指標 分別于患者入組時、化療2個和4個療程結束后抽取靜脈血，使用雙夾心ELISA法檢測血清血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平，操作過程嚴格按照試劑盒說明書進行。并采用CT等影像學檢查測定腫瘤大小。臨床療效評價按照WHO標準，患者腫瘤病灶完全消失，臨床癥狀緩解并維持4周以上為完全緩解（CR）；腫瘤最大直徑縮小≥30%，臨床癥狀減輕并維持4周以上為部分緩解（PR）；腫瘤最大直徑縮?。?0%，臨床癥狀改善不明顯為穩定（SD）；腫瘤病灶未減小或增大，甚至出現新的病灶，患者臨床癥狀加重為進展（PD）；治療有效率=（CR例數+PR例數）/總例數×100%。同時記錄兩組患者不良反應發生情況。對所有患者進行2年電話和門診隨訪，記錄兩組患者2年生存情況。

1.4 統計學處理 采用SPSS 19.0統計軟件。計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗；繪制生存曲線，兩組患者2年生存率比較采用log-rank檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者血清VEGF水平比較 治療前，兩組患者血清VEGF水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）。2個療程結束后，雖然兩組患者血清VEGF水平比較差異無統計學意義（P＞0.05），但兩組患者血清VEGF水平均較治療前降低，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。4個療程結束后，觀察組患者血清VEGF水平低于對照組，且兩組患者血清VEGF水平均較治療前降低，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者血清VEGF水平比較（ng/L）

2.2 兩組患者臨床療效比較 4個療程結束后，觀察組患者治療有效率為51.43%（18/35），高于對照組的26.47%（9/34），差異有統計學意義（χ2=4.510，P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較（例）

2.3 兩組患者不良反應發生情況比較 4個療程結束后，兩組患者心血管毒性、骨髓抑制、胃腸道反應、脫發、肌肉或關節酸痛等不良反應發生情況比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表3。以上不良反應均在療程結束、停止用藥后經對癥治療或自行緩解。

表3 兩組患者臨床療效比較（例）

2.4 兩組患者2年生存率比較 觀察組患者2年生存率為82.86%（29/35），高于對照組患者的61.76%（21/34），經log-rank檢驗，兩組患者2年生存率比較差異有統計學意義（χ2=3.974，P=0.046），見圖 1。

圖1 兩組患者2年生存率比較

3 討論

卵巢癌居我國女性生殖道惡性腫瘤的第3位，約占所有婦科惡性腫瘤的23%[6]。卵巢癌起病隱匿，生長快速，浸潤性高，易早期轉移，有報道稱70%的患者在首診時已發展成晚期，5年生存率較低[7]。紫杉醇與鉑類聯合化療是目前臨床上常用的進展期卵巢癌治療方法。前者作為抗微管藥物，能夠通過促進微管蛋白聚合達到抑制細胞有絲分裂的目的；而后者則可以干擾DNA合成，破壞DNA分子，產生細胞毒反應。研究顯示，雖然兩者聯用可對進展期卵巢癌病情起到暫時緩解作用，但卻有85%以上的復發率，且患者不良反應發生率高[1]。

近年來靶向治療的飛速發展使其成為腫瘤治療的研究熱點，在最新的美國國立綜合癌癥網絡《卵巢癌臨床實踐指南》中被重點討論，同時也使得探尋一種行之有效且不良反應小的進展期卵巢癌治療方法成為可能[8]。重組人血管內皮抑素是由我國自行研制的多靶點藥物，其能夠通過抑制血管內皮細胞遷移達到抑制腫瘤新生血管生成，阻斷腫瘤細胞營養供給的目的[9]。在此基礎上進行抗腫瘤化療，能夠強化治療效果，有效降低卵巢癌復發率[10]。藥代動力學研究顯示，重組人血管內皮抑素在人體內的半衰期約為10h，而傳統的靜脈滴注方法容易導致其在外周血中濃度波動過大，影響治療效果。故本研究探討腹腔熱灌注重組人血管內皮抑素聯合TP方案化療治療進展期卵巢癌患者的臨床療效和安全性，為改善患者預后提供依據。

研究顯示腫瘤血管的形成與卵巢癌的轉移和擴散密切相關，而VEGF則在腫瘤血管形成的過程中發揮重要作用[11]。作為促腫瘤血管生成的重要因子，VEGF可通過增加微血管通透性、促進血漿纖維蛋白外滲、刺激內皮細胞增殖以及提供血管形成過程中細胞遷移所需的纖維網絡等方面發揮作用，使腫瘤產生病理性的異常血管生成[12]。Sironi等[13]研究顯示，正常卵巢組織和卵巢良性腫瘤中VEGF表達水平明顯低于卵巢惡性腫瘤。而在本研究中，4個療程結束后，觀察組患者血清VEGF水平低于對照組，提示腹腔熱灌注重組人血管內皮抑素能夠通過抑制VEGF的表達起到抗腫瘤作用，這也是療程結束后觀察組患者治療效果更好的原因之一。

作為盆腔內的獨立器官，卵巢的特殊解剖位置允許卵巢上皮癌細胞脫落后廣泛分散，進入腹膜腔并隨液體流動而在不同器官、組織表面種植轉移，這使得該類患者更加適合腹腔熱灌注輔助干預[14]。與傳統靜脈給藥途徑相比，腹腔熱灌注具有以下優勢：（1）重組人血管內皮抑素直接進入腹腔，維持腹腔內藥物高濃度和外周血藥物低濃度，增加藥理作用的同時有效避免藥物的全身不良反應；（2）腹腔熱灌注可通過加熱的灌洗液產生熱效應，造成腫瘤細胞的變性和組織缺血壞死；（3）腹腔內壞死、崩解的細胞或組織可通過灌洗液直接排出體外。Chiverto等[15]對進展期卵巢癌患者在TP方案基礎上進行靜脈滴注重組人血管內皮抑素，發現雖然能夠提升治療效果，但骨髓抑制和心血管毒性等不良反應發生率也顯著提高。但在本研究中，兩組患者不良反應發生情況比較差異均無統計學意義，推測是因為腹腔熱灌注避免了高血藥濃度對心血管系統和骨髓造血系統的影響。

綜上所述，在TP方案基礎上，給予進展期卵巢癌術后患者腹腔熱灌注重組人血管內皮抑素治療，能夠有效抑制腫瘤生長，降低VEGF水平，提高近期療效和生存率，且不良反應發生率并未升高，具有較高的安全性和較好的臨床效果。