關于視網膜結構與功能變化和阿爾茲海默病關系的研究

成意財 羅佳

【摘要】阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）是一種非常常見的神經性退行疾病，現在通過正電子斷層掃描技術、生物標記物和核磁共振技術方法有助于AD的診斷，由于這些技術檢查操作比較復雜而且在評估AD方面缺乏足夠的敏感性和準確性。所以找到一種有足夠宏觀方法能夠判斷出早期阿爾茲海默病成為科學家們的研究方向。視網膜是中樞神經系統的外延，與大腦有相近的組織分化來源和生理解剖特征，而且和大腦小血管及血管系統都有相似的生理特性。AD患者視網膜厚度、視網膜BACE-1和Aβ都有改變;現在用AD生物標記物在視網膜也有不同程度的表達。對于進一步探討AD患者視網膜改變有重要的意義，也有助于敏感、簡便的AD觀測評估手段。

【關鍵詞】阿爾茲海默病 ?視網膜 ?Aβ ?BACE-1

一、AD發病機制

（一）β淀粉樣蛋白（βamyloidprotein，Aβ）

現階段關于AD最經典的學說就是β淀粉樣蛋白級聯假說，該假說認為AD病理改變的最初因素是是Aβ的過度沉積，而淀粉樣蛋白是由淀粉樣蛋白前體（Amyloidprecursorprotein，APP）水解而來：級聯反應是β-分泌酶水解APP產生可溶性的APPβ（sAPPβ）和C99，而C99被γ-分泌酶進水解成Aβ40和Aβ42，BACE-1為淀粉樣蛋白前體過程的限速酶。一般情況下Aβ40的產量多于Aβ42，但是Aβ42非常容易發生纖維化聚合，所以具有神經毒作用。隨著科技的發展學者對AD研究的深入，發現了老年斑與認知障礙不是呈正比的關系，因為Aβ42在細胞外聚集則會激活星形膠質細胞、少突膠質細胞等引起神經炎癥反應，可形成老年斑，如果Aβ42在細胞內聚集會引起細胞膜的通透性改變、胞內鈣離子水平的增加、內質網應激反應、胞內蛋白質的異常折疊，誘發神經元的丟失。所以Aβ42在細胞內與細胞外聚集和AD的發生發展有著至關重要的作用。Aβ除了纖維素體不可溶形式外，還有可溶性寡聚體的形式。Aβ纖維素體不可溶形式與Aβ寡聚體相比，Aβ寡聚體具有更強的毒性，會干擾突觸可塑性并抑制長時程增強效應，影響記憶的形成，也會損傷線粒體功能，激活膠質細胞誘發慢性炎癥反應最終促進神經元死亡。但在臨床前十幾甚至幾十年發現Aβ寡聚體就已經開始在體內聚集。

（二）載脂蛋白E（apolipoproteinE，ApoE）ε4

APOEε4基因是現在公認的AD風險基因，散發性AD患者中攜帶APOEε4等位基因的頻率為百分之四十，攜帶有APOEε4等位基因的人群患AD風險是非APOEε4人群很多倍。現在研究AD的發病機制并并不是單單某一種基因或者某一種被動反應，可能是基因與Aβ蛋白及過度磷酸化的tau蛋白等在疾病的發生和發展過程中都起重要的作用。

（三）神經原纖維纏結

神經原纖維纏結為過度磷酸化的tau蛋白。Aβ寡聚體會誘導tau蛋白過度磷酸化，而tau蛋白過度磷酸化導致正常的微管解聚，可自身聚集成神經原纖維纏結，細胞出現樹突微管丟失，突觸功能障礙，從而導致細胞死亡。

二、AD患者的視網膜結構與功能改變

（一）視網膜的厚度變化

如果AD病情持續發展，則會出現腦萎縮，嚴重的會直接危害到人的生命。視網膜是中樞神經系統的外延部分，與大腦組織分化來源相似，所以科學家們就視網膜是否同樣會出現特征性的萎縮引起了高度的重視。由于在早期缺乏視網膜活體有效的評估，所以研究人只能通過尸體解剖對AD患者的視網膜進行研究。Hinton等對人的尸體眼進行研究，發現了在AD患者中視神經明顯的發生了軸索變性，并且有一半以上的視網膜的視網膜神經節細胞數量減少了和視網膜的神膜神經纖維層厚度變薄了。在科學診療技術快速發展中，有科學家開始了無創性評估AD患者神膜神經纖維層厚度的方法。現在OCT技術是用來檢測早期的AD患者無創性的方法，同時也可以用來評估和隨訪AD患者在接受治療后的病情進展，現在姜黃素標記聯合視網膜熒光照相技術也為AD診斷及病情評估提供了新的方便快捷無創性手段。

（二）視網膜中Aβ的表達

目前而言，關于AD的發病機制不是很清楚，現在可以明確基因APPSWE和Presenilin（PS）1AE9是導致家族性早發性阿爾茨海默病的兩個重要基因，也有報告得出在攜帶這兩種基因的小鼠模型中可以發現，小鼠的視網膜中會有Aβ淀粉樣斑塊的表達。運用高分辨率顯微鏡活體成像的技術，通過侵入性的方法將老鼠頭蓋骨作為一個研究的窗口，使用顯微技術用來檢測老鼠大腦中的Aβ淀粉樣斑塊，還可以也通過無創性的OCT技術方法。由于視網膜的位置表淺，并且與腦在解剖學以和組織學上具有高度的相似性，可能會反映阿爾茨海默病患者大腦病變過程，所以將視網膜作為研究大腦疾病的一個窗口，會更加直接的預測早期的阿爾茲海默病，為AD疾病相關的視功能障礙提供理論基礎。在阿爾茨海默病患者發病的早期階段，視網膜比腦組織先出現病變，近年來，有報告得出在基因APP/PS-1的轉基因小鼠與沒有這種基因的小鼠中得出小鼠視網膜節細胞層中Aβ在時間上明顯的早于腦中Aβ的異常表達，得出視網膜先出現病變，也有利于早期AD的診斷。

（三）視網膜中BACE-1的表達

有關研究發現，隨著年齡的增長，在小鼠和人類的大腦中，活化的BACE-1是導致阿爾茨海默病的重要危險因素。當APP被剪切成為Aβ時，BACE-1在APP水解步驟中，起到了關鍵限速酶的作用。會控制淀粉樣蛋白Aβ顯著的增加或減少，從而可改變阿爾茨海默病發病風險，所以在阿爾茨海默病的發病機制的研究過程中，BACE-1起關鍵作用。也有資料顯示，在除阿爾茨海默病之外的其他疾病，如創傷性腦損傷和心血管事件等疾病中，BACE-1的含量比正常人的高。從這些結果中可以得出，BACE-1是一種壓力反應性蛋白，其異常的表達，會導致腦中Aβ表達水平升高，從而增加阿爾茨海默病的風險，同時，也可得出淀粉樣蛋白級聯在阿爾茨海默病的發病機制中的作用。目前AD的發病機制有很多假說，但是沒有那種假說可以很清楚的解釋AD所有的病理改變，這就說明AD可能是一個多種病因共同作用導致的疾病，所以這就提示針對AD的治療也應從多個靶點著手。

三、展望

隨著人口老齡化，在人群中有阿爾茲海默病的人越來越多，且阿爾茲海默病的病因不是很詳細，病情也是非常復雜，了解早期阿爾茲海默病的一些機制都顯得非常重要，現階段檢測AD主要有視網膜的改變和生物標記物及影像檢查等技術相互結合，達到更加直接全面診斷早期阿爾茲海默病，進而探討通過視網膜這一結構窺視大腦的觀測窗口觀察評估AD發生發展的可能性具有重要臨床意義。

基金項目：項目編號湘教通（2017）18號_272。