川芎嗪聯合烏司他丁治療重癥急性胰腺炎并發膿毒血癥的療效觀察

高健敏 朱勇德 胡清甫

(1 海南省第三人民醫院急診科，三亞市 572000，電子郵箱：gaojianminjzk@163.com；2 海南省三亞市人民醫院急診科，三亞市 572000)

重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)屬于臨床較常見急腹癥，發病率高，病情發展迅速，若未得到及時診治，可出現嚴重并發癥，如器官功能衰竭、膿毒血癥等，危及患者生命安全[1]。據報道，SAP在國外病死率為10%～20%[2]，在我國則高達15%～30%[3]，全球總的病死率為5%～10%[4]。郭玉友[5]的一項薈萃分析結果顯示，隨著人們生活水平的提高以及生活習慣的改變，SAP發病率呈逐年上升趨勢。楊德淑等[6]研究發現，膿毒血癥是重癥監護室患者死亡的常見原因之一。如何有效治療SAP并發膿毒血癥已成為臨床研究的重點課題。病理學研究顯示，SAP的發生是由于胰腺滋養血管血栓形成引起胰腺炎微循環灌注障礙所致，主要病理表現為胰腺組織出血及壞死[7]。川芎嗪是中醫藥川芎的有效成分，其吡嗪類生物堿具有改善微循環、擴張血管、增加腦血流量、抗血小板凝集等作用[8]。動物實驗結果顯示，川芎嗪可通過降低SAP大鼠的血清淀粉酶、白細胞介素6(interleukin 6,IL-6)和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)水平而發揮治療作用[9-10]。周寒冰等[11]研究發現，川芎嗪可能通過調節胰腺炎患者外周血TNF-α、IL-6濃度及血栓素A2/前列環素比值從而對急性胰腺炎起到治療作用。本研究探討川芎嗪聯合烏司他丁治療SAP并發膿毒血癥患者的臨床療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年09月至2018年06月在海南省第三人民醫院急重癥醫學科治療的SAP并發膿毒血癥患者65例作為研究對象。納入標準：患者符合《中國急性胰腺炎診治指南》中SAP并發膿毒血癥的診斷標準[4]；患者自愿參與研究并簽署知情同意書。排除及剔除標準：排除嚴重心肝腎功能不全、胰腺出血、胰腺癌或膽管阻塞、近期使用過抗凝藥物或主動要求退出研究的患者。按隨機數字表法將患者分為觀察組33例和對照組32例， 研究期間觀察組脫落1例，對照組脫落2例。最終觀察組32例，其中男17例，女15例；年齡35～75(43.57±6.88)歲，體重58～80(68.12±8.79)kg；對照組30例，男17例，女13例；年齡36～78(43.61±7.02)歲，體重56～79(67.98±8.68)kg。兩組患者一般資料差異均無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

注：#為Fisher檢驗。

1.2 治療方法 參照《中國急性胰腺炎診治指南》[4]中急性胰腺炎的處理原則，兩組患者均給予奧曲肽、抗生素、糾正水電解質紊亂、腸胃減壓等，并做好機體器官功能、呼吸功能支持，告知患者禁水、禁食。對照組給予烏司他丁注射液(廣東天普生化醫藥股份有限公司，國藥準字：H19990133，規格：5萬單位)10萬單位溶于500 mL 0.9%氯化鈉注射液中靜脈滴注，每次靜滴2 h，1次/d，連續用5 d。在此基礎上，觀察組給予鹽酸川芎嗪注射液(鄭州卓峰制藥有限公司，國藥準字：H20055479，規格：2 mL ∶40 mg)80 mg溶于250 mL 0.9%氯化鈉注射液中靜脈滴注，每次靜滴1 h，1次/d，連續用5 d。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效：治療5 d后參照《中國急性胰腺炎指南》[4]評估患者的治療效果。顯效：治療后腹痛等臨床癥狀基本消失，血淀粉酶<115 U/L，尿淀粉酶100～330 U/L，炎癥因子水平顯著改善。有效：治療后腹痛等臨床癥狀改善，血、尿淀粉酶及炎癥因子水平均有改善。無效：治療后腹痛等臨床癥狀無改善，甚至加重，實驗室檢查指標無變化。死亡：患者心跳、呼吸停止。總有效率=(顯效+有效)例數/總例數×100%。

1.3.2 實驗室指標：治療前及治療5 d后抽取患者早晨空腹肘靜脈血20 mL，所得血樣分為2份，1份分離血漿，采用血球分析儀進行白細胞計數，采用全自動血凝分析儀檢測凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶時間(activated partial prothrombin time，APTT)、纖維蛋白原(fibrinogen，FIB)；另1份分離血清，置于-20℃冰箱，采用流式細胞儀檢測B細胞、T細胞、自然殺傷細胞比例，采用免疫比濁法檢測C-反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、D-二聚體水平。

1.3.3 癥狀評分：治療前及治療5 d后采用急性生理學與慢性健康狀況評分Ⅱ(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ，APACHEⅡ)評分[9]對患者癥狀進行評估，分值越高癥狀越嚴重。

1.3.4 手術率：經24～48 h保守治療后出現多器官衰竭、腹內高壓、并發梗阻、感染性休克等效果欠佳者進行手術治療，計算兩組患者手術治療率。

1.4 統計學分析 采用SPSS 18.0軟件進行統計學分析。計量資料以(x±s)表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗；等級資料的比較采用秩和檢驗。以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者臨床療效和手術率比較 治療5 d后，觀察組患者療效優于對照組(Z=-4.680，P<0.001)。觀察組患者手術率低于對照組(P=0.045)。見表2。

表2 兩組患者臨床療效和手術率比較[n(%)]

2.2 兩組患者血清CRP水平、白細胞計數及APACHEⅡ評分比較 治療前兩組患者血清CRP水平、白細胞計數及APACHEⅡ評分差異均無統計學意義(均P>0.05)。治療5 d后，兩組患者血清CRP水平、白細胞計數及APACHEⅡ評分均低于治療前，且觀察組均低于對照組(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者血清CRP水平、白細胞計數及APACHEⅡ評分比較(x±s)

組別nAPACHEⅡ評分(分)治療前治療后t值P值觀察組3215.96±4.145.93±1.2513.119<0.001對照組3016.14±4.279.65±1.877.626<0.001 t值0.169 9.263P值0.681<0.001

2.3 兩組患者免疫功能比較 治療前兩組患者B細胞、自然殺傷細胞和CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細胞比例差異均無統計學意義(均P>0.05)。治療5 d后，兩組患者B細胞比例均高于治療前(均P<0.05)，但兩組比較差異無統計學意義，其他指標兩組患者差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表4～5。

表4 兩組患者自然殺傷細胞、B細胞比例比較(x±s，%)

表5 兩組患者T淋巴細胞亞群比較(x±s，%)

組別nCD8+治療前治療后t值P值CD+4/CD+8治療前治療后t值P值觀察組3217.74±6.6519.84±5.501.3760.1741.37±0.681.54±0.651.0220.311對照組3017.69±6.6818.96±6.490.7470.4581.35±0.661.53±0.681.0400.302 t值0.0300.5770.1170.060P值0.8620.4470.7320.806

2.4 兩組患者凝血功能比較 治療前兩組患者PT、APTT、FIB和D-二聚體水平差異均無統計學意義(均P>0.05)。治療5 d后，兩組患者PT、APTT、FIB和D-二聚體水平均低于治療前，且觀察組均低于對照組(均P<0.05)。見表6。

表6 兩組患者PT、APTT、FIB和D-二聚體水平(x±s)

組別nFIB(mg/L)治療前治療后t值P值D-二聚體(mg/L)治療前治療后t值P值觀察組326.14±1.534.07±1.126.167<0.0011.72±0.850.54±0.2111.521<0.001對照組306.29±1.605.16±1.233.0660.0031.69±0.931.03±0.383.598<0.001 t值0.377 3.6520.156 6.337P值0.707<0.0010.876<0.001

3 討 論

SAP并發膿毒血癥是重癥醫學科的常見病之一，是多種病因導致胰酶在胰腺內被激活后引起胰腺組織自身消化、水腫、出血甚至壞死的急性炎癥反應。Hunziker等[13]研究表明，炎癥因子可導致SAP患者的臟器灌注量不足，從而導致腹腔、呼吸道、胃腸道感染，進而引發膿毒癥休克。據統計，全世界每年約有幾百萬例SAP并發膿毒血癥新發病例，且發生率呈現上升趨勢，而死亡人數占1/4甚至更多[14]。目前，SAP以藥物治療為主，抑制胰酶分泌是治療的主要原則。但吳敏助[15]研究發現，因胰腺組織受損后，血小板活化因子、白細胞三烯等炎性介質以及一氧化氮、血栓素等血管活性物質可引起胰腺血液循環障礙，加重胰腺炎的發展，僅采用生長抑素治療SAP并發膿毒血癥患者效果欠佳。如何積極治療SAP并發膿毒血癥，有效降低病死率，促進患者康復是目前研究的重點。

烏司他丁是從人尿中提取的精制糖蛋白，其具有抑制胰蛋白酶、彈性蛋白酶、纖溶酶等蛋白水解酶及透明質酶、淀粉酶、脂肪酶等糖類和脂類水解酶分泌的作用[16]，臨床上常用于膿毒血癥、胰腺炎等全身炎性反應綜合征相關性疾病的治療。有研究顯示，烏司他丁用于治療SAP患者可以改善其臨床癥狀，降低并發癥發生率[16]，此外，蔣仁勇[17]研究結果顯示烏司他丁治療急性胰腺炎療效確切，不良反應少。然而，有關其在SAP并發膿毒血癥中的應用鮮見報道，且目前針對SAP并發膿毒血癥的治療主要以早期的液體復蘇和抗感染治療為主，抗凝治療研究較少[18-19]。

膿毒血癥是致SAP患者晚期死亡的主要原因[20]。凝血機制和微循環的異常貫穿于膿毒血癥發展的始終[21]。川芎嗪是一種常見的烷基吡嗪類化合物，全名為2，3，5，6-四甲基吡嗪，是從中藥川芎中分離出來的生物堿，為無色針狀結晶，具有特殊異臭，有吸濕性、易升華等特點。川芎為辛溫之品，《本草衍義》有“今人所用最多，頭面風不可闕也，然須以他藥佐之”之言；《本草匯言》有“上行頭目，下調經水，中開郁結，血中氣藥以及功可散寒濕、去風氣、明目疾、解頭風”之載。王琳等[9]研究結果顯示，川芎嗪可通過降低SAP大鼠的血清淀粉酶、炎癥因子水平和改善凝血功能而發揮治療作用。另外，呂秀蓮[22]研究表明，川芎嗪具有抗炎、抗凋亡、舒張血管等多種生物學活性，對心腦血管病、消化系統疾病及呼吸系統疾患有較好的療效。

本研究結果顯示，觀察組療效優于對照組，且治療后血清CRP水平、白細胞計數及APACHEⅡ評分均低于對照組(均P<0.05)，提示川芎嗪聯合烏司他丁治療SAP并發膿毒血癥患者可以降低炎癥因子水平，改善臨床癥狀，提高療效，與相關文獻[18-19]結果相似。本研究還發現治療后觀察組患者PT、APTT、FIB和D-二聚體水平均低于對照組(均P<0.05)，提示川芎嗪聯合烏司他丁治療可以改善SAP并發膿毒血癥患者的凝血功能，但兩組患者自然殺傷細胞和CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細胞比例以及CD4+/CD8+值差異均無統計學意義(均P>0.05)，可能與本次研究的樣本量較少，觀察時間短有關；也可能與SAP患者同時存在免疫亢進及免疫抑制有關[23]，具體原因今后將進一步研究。

綜上所述，川芎嗪聯合烏司他丁治療SAP并發膿毒血癥患者可以降低炎癥因子水平，改善凝血功能，緩解臨床癥狀，提高療效，降低手術率，但其對免疫功能可能沒有影響。