臺灣中草藥活化線粒體產業合作展望

冉東生

黑龍江省對外科技合作中心，黑龍江 哈爾濱 150028

線粒體是真核生物細胞內由雙層膜包裹的半自主細胞器，作為細胞內的動力室（powerhouse）[1]，線粒體不僅在維持細胞生命方面具有重要作用，同時參與生物體多種重要的代謝途徑，包括鈣平衡、生熱作用、葡萄糖生成、三羥酸循環、脂肪酸的β—氧化、鳥氨酸循環，以及產生ATP的電子傳遞鏈和氧化磷酸化等[2]。近年來，越來越多的研究成果證實線粒體的功能健全與否和人類的衰老及健康有著密不可分的關系，健全的線粒體功能是細胞內穩態的基礎[3]，若線粒體失能會引發多種疾病，例如神經退行性疾病、缺血再灌注損傷、糖尿病、衰老、線粒體遺傳性疾病、癌癥等[4]。因此，修復與提高細胞內線粒體的功能與活性，便可以實現延緩衰老、降低疾病產生的風險。作為細胞內穩態的調節者，篩選線粒體靶向藥物是治療因線粒體失能而引發的人類疾病最基本的有效途徑[5,6]。許多傳統中藥材可以調節線粒體功能[7]，例如，葛根提取物[8]及川芎化學成分[9]對線粒體的保護作用。目前，利用中藥藥效成分調控線粒體結構和功能從而預防、治療人類疾病是中醫藥研究領域的熱點。中國臺灣研究者在萃取中草藥活性成分并建立線粒體活化評價模式方面具有領先性[10,11]。筆者在組織該項目落戶黑龍江省,與相關企業洽談合作過程中，對線粒體失能引發疾病、中草藥對線粒體保護機制以及中國臺灣的線粒體中草藥萃取加工產業鏈及其產業生態系統綜合分析與評估的基礎上，提出了構建線粒體中草藥整合架構與模式的初步探索。

1 線粒體失能與疾病發生

作為生物體內的動態細胞器，線粒體能夠協同調控融合—分裂、自噬、生物合成而限制和延緩受損線粒體的積累，從而實現對線粒體的質量控制，使之處于穩態，保證細胞的正常生命活動[12-14]。若線粒體穩態調節能力下降或失衡，失能線粒體積累，則細胞內環境紊亂，從而誘發疾病的發生。

線粒體DNA（mtDNA）序列缺失、點突變或拷貝數異常等與肺癌[15]、乳腺癌[16]、肝癌[17]等惡性腫瘤的發生密切相關，線粒體生物合成、線粒體自噬、線粒體融合—分裂、線粒體分子伴侶、線粒體位折疊蛋白等生物學事件發生異常，均參與了惡性腫瘤的發生與發展[18]，深入解析線粒體穩態調控機制，有助于開展以線粒體為用藥靶點的腫瘤治療研究。

此外，線粒體功能失調還會引發神經退行性疾病、阿爾茲海默病、帕金森病、心臟疾病、肝臟疾病、代謝性疾病、衰老等。

2 中草藥萃取物對線粒體功能的影響

作為細胞的“發動機”和“動力工廠”，線粒體具有能量供應、活性氧調節、細胞凋亡、信號轉導、物質代謝、鈣離子平衡穩態等生物學功能，為細胞的正常生命活動提供保障，線粒體失能會導致機體疾病的發生。線粒體是多種藥物或營養素的直接或間接作用靶點，關鍵的藥理作用通過調節線粒體氧自由基、膜透性及電位、物質代謝等而實現[19]，在調控線粒體結構、功能和代謝的基礎上起到預防和治療癌癥、衰老、糖尿病、肥胖、神經性疾病、心臟疾病、肝臟疾病等各類疾病的作用。例如，川芎嗪、丹參、黃芪、附子、肉蓯蓉等可以穩定線粒體膜電位、維持ATP酶活性、清除氧自由基，對線粒體能量代謝進行調節而發揮藥理作用[20]。黨參、黃芪、丹參等可以通過恢復線粒體結構而改善線粒體能量代謝；槲皮黃銅可以降低心肌細胞線粒體功能障礙、穩定線粒體動力學平衡而改善心肌細胞肥大、保護心肌細胞免受損傷[21]；人參、黃芪、丹參、紅花、三七、藏紅花等中草藥的提取物及有效活性物質可以改善線粒體功能障礙、預防線粒體損傷、調控凋亡蛋白表達而抑制心肌細胞凋亡[22]。人參皂苷、白藜蘆醇、小檗堿、黃芪甲苷等通過調節線粒體自噬、抗線粒體損傷而改善缺血/再灌注后的心肌細胞損傷[23]。

中草藥是我國傳統醫藥文化發展的重要保障，也是研發治療人類疾病新藥的重要源泉。諸多研究成果表明，中草藥直接或間接以線粒體為作用靶點，通過對線粒體功能的有效干預而在抗腫瘤、神經保護、抗糖尿病并發癥、臟器保護等方面發揮治療作用，中草藥可以影響線粒體能量生成、鈣離子穩態、活性氧產生、線粒體膜通透性轉運孔開閉、線粒體途徑細胞凋亡、線粒體結構和數量。深入解析中草藥作用機制和藥效物質基礎是研究中草藥對線粒體功能影響的核心內容，并開發以線粒體為靶點的中藥活性成分快速篩選的方法，有助于理解中藥作用本質，促進中醫藥發展。

3 中國臺灣中草藥活性成分萃取加工產業鏈

中草藥中的一些活性成分可修復與提高細胞內線粒體的功能與活性，但如何萃取這些活性成分并建立創新的線粒體活化評價模式，以科學化的方式說明活性成分對線粒體的影響，從而準確評價中草藥的價值與效能是闡釋中藥藥效本質的關鍵。臺灣線粒體應用技術股份有限公司（以下簡稱為臺灣線粒體）是中國臺灣專注于線粒體的研究與應用發展的生技新藥公司，更是全球以線粒體為中草藥作用靶點而應用于疾病治療的技術領先者。該公司開創了一套全球唯一的“線粒體評價系統”。線粒體評價系統是以線粒體作為中草藥藥效成分鑒定的主軸并透過大數據分析而建立的全新評價系統，此評價系統除了可以應用于線粒體質量的鑒定以及精準的個性化醫療外，更是分析中草藥或天然物功效的重要利器。

臺灣線粒體已于中國臺灣當地建立了完整的線粒體中草藥萃取加工產業鏈。與農民合作進行線粒體中草藥種植培育、與萃取深加工業者合作生產高價值的線粒體活性成分萃取原料、設置線粒體評價系統實驗室，形成一套完整創新的線粒體中草藥萃取原料開發、驗證的產業生態系統。該產業鏈可分為以下三個部分（圖1）。

（1）線粒體評價：以線粒體評價系統為中心進行中草藥的生物活性成分分析與篩選，進而進行功效分析與線粒體活化驗證，依據活性物質特性而設計萃取工藝程序，提高活性成分萃取的質與量。同時結合中國臺灣優異的醫療技術及資源（教學醫院）在人體上驗證原料的效能及價值。

（2）線粒體中草藥植種培育：與農民或農場合作進行中草藥培育和種植，并將富含線粒體活化成分的品種進行培育與種植質量管控，提高種植的經濟價值與應用性。

（3）線粒體中草藥活性成分萃取：將篩選出具活化線粒體功效的中草藥活性成分進行萃取及深加工，生產高附加價值的原料，并有多元性層面的應用：提供給中藥廠進行草本新藥開發；提供給保健公司或食品業者開發出創新的線粒體保健食品與功能性食品；供美顏品業者可用于美容品開發。

圖1 中國臺灣中草藥活性成分萃取加工產業鏈

4 線粒體中草藥產業生態鏈落地黑龍江，首創“線粒體中草藥整合架構與模式”

統計分析結果顯示，中國對于中醫藥大健康產業的市場需求規模正在逐年增加，預計到2020年將達3萬多億元產值。伴隨著中醫藥需求量的遞增，現代化的中醫藥加工技術以及健康服務模式與產品也在不斷創新與推出，中國乃至于全球市場對于中醫藥應用于養生、保健、康復和疾病治療等領域的應用潛力將持續擴展。

中國本身具有豐富中草藥資源，而黑龍江更是中國境內少數擁有高質量與低污染的中草藥產地，是發展中醫藥大健康產業最佳的選擇。隨著市場對于質量與功效性的訴求越來越在乎，過往的發展模式已逐漸不符合市場期待，因此如何透過有效的線粒體評價系統進行中草藥的活性鑒定、萃取深加工開發及產品應用將是一重要的課題。“線粒體活性原料開發與驗證”則是應用于東北的中草藥生態系統建置的最佳選擇。東北地區具有豐富且質量優良的中草藥來源，而線粒體與老化及健康更是有著密不可分的關系，更是近年來大家所矚目的議題，因此結合東北當地特有的中草藥材以及基于線粒體功能作為評價分析，建立全球首創的“線粒體中草藥整合架構與模式”將大幅提升東北的中草藥材在市場及應用上的價值，依此進行中醫藥產業的提質增效，例如建立線粒體分析平臺進行中草藥科學化的數據分析與功效驗證；增加當地農民的收入與生產力從而實現中草藥產業精準脫貧；提升中草藥的經濟價值；開發應用于大健康產業之利民產品。

5 結語

中國臺灣以調控線粒體功能為主旨的中草藥健康醫療產業已逐步成形，而中草藥產業發展更是現今中國極力發展的政策項目之一，所以，如何結合兩岸的農業、研發技術、醫療資源開拓出前所未有的“兩岸線粒體中醫藥合作大平臺”，將中國黑龍江豐富的中草藥資源平臺與中國臺灣建立的新穎性線粒體技術及醫療平臺整合，建立“線粒體中草藥整合架構與模式”，

可以系統性建立黑龍江的線粒體中草藥萃取原料及創新的產業生態系統，為中國中草藥產業的發展注入新的能量與技術。