制藥行業(yè)隔離器概述和驗證

楊利惠 郝杰

摘要：目前制藥行業(yè)藥品的生產(chǎn)過程中越來越多的使用隔離器，本文就隔離器定義與生產(chǎn)使用過程中的驗證工作進行的闡述。隔離器是采用不同的物理，或動態(tài)隔斷可以為不同級別提供隔離保護，可以在操作區(qū)域和操作人員之間建立屏障。提供一種操作人員能物理介入但是生物環(huán)境隔離的受控環(huán)境的一種設備。隔離器的驗證工作主要包含設計確認、安裝確認、性能確認、使用及維護。

關鍵詞：制藥 隔離器 概述 驗證

隨著制藥行業(yè)標準要求的不斷提高，制藥生產(chǎn)設備的不斷改善，在藥品生產(chǎn)時，隔離技術就顯得非常非常的重要。眾所周知，生產(chǎn)操作人員對于藥品的生產(chǎn)質(zhì)量有非常大的影響，因為生產(chǎn)過程中操作人員會接觸藥品，由操作人員產(chǎn)生的微粒和微生物極大可能的會形成外來污染物從而污染藥品。另外一些有毒物質(zhì)的泄露污染外環(huán)境及操作人員。因此制藥車間經(jīng)常會使用一些隔離器等設備以達到隔離生產(chǎn)操作人員和藥品的接觸，從而更大程度的保證藥品質(zhì)量和操作人員的人身安全。

20世紀70年代，隔離技術首次在制藥行業(yè)中得到應用。經(jīng)過將近50年的發(fā)展，隨著制藥行業(yè)的標準不斷提高，對于生產(chǎn)操作人員與藥品的隔離程度要求也不斷提高，因此隔離技術在制藥行業(yè)中應用中越來越廣泛。

一、隔離器的概述

“隔離技術是一種先進的技術，通過完善、提供顯著增加的無菌保證，來滿足二十一世紀工藝一致性的目標。”（FDAcomment 2006）

隔離器是采用不同的物理，或動態(tài)隔斷可以為不同級別提供隔離保護，可以在操作區(qū)域和操作人員之間建立屏障，提供一種操作人員能物理介入但是生物環(huán)境隔離的受控環(huán)境的一種設備。隔離器的關鍵操作區(qū)域為A級，其受控環(huán)境完全密閉，主要由主框架、高效過濾器、操作單元、環(huán)境檢測系統(tǒng)、控制系統(tǒng)、清潔單元構(gòu)成。一般采用定期蒸汽滅菌或配備VHP滅菌器進行滅菌。操作人員通過采用半身衣、手套等方式進行操作。目前生產(chǎn)上常用的隔離器主要由兩種，無菌測試隔離器和生產(chǎn)類隔離器。

（一）無菌測試隔離器

根據(jù)美國藥典規(guī)定，無菌測試是無菌藥物和眼科藥物生產(chǎn)完畢投入市場前的最后一道強制性控制。這個過程中必須同時避免假陽性和假陰性的檢測結(jié)果。一個假陽性意味著重復試驗、投入更多的時間和金錢進行再檢測，整個生產(chǎn)過程必須等待試驗結(jié)果，甚至可能導致一批沒有污染的產(chǎn)品被報廢。無菌測試隔離器是出色的無菌隔離屏障，可以提供良好的環(huán)境控制以實現(xiàn)無菌測試過程中假陽性的干擾最小。

（二）生產(chǎn)類隔離器

生產(chǎn)類隔離器的種類多樣，制藥行業(yè)常用的有稱重分裝隔離器、混合隔離器、輸送隔離器、反應罐裝料隔離器、過濾干燥隔離器等。生產(chǎn)類的隔離器又大體分為用于維持無菌性的無菌隔離器和用于密封危害物質(zhì)的密封隔離器，但是從結(jié)構(gòu)上來講基本是相同的。前者多進行正壓管理，后者多進行負壓管理。

而對于有些藥品，比如說有些毒性細胞培養(yǎng)等情況下就比較復雜，可能要求實現(xiàn)維持細胞培養(yǎng)的無菌環(huán)境，同時還要求實現(xiàn)密封毒性細胞的性能，防止毒性細胞危害操作人員。通過采用隔離器設備使藥品的稱量、取樣、轉(zhuǎn)移、篩分、灌裝、封口等工序操作過程中均不能與人體直接接觸及藥品不能擴散的環(huán)境中，從而達到保護人員和藥品安全的目的。

二、隔離器的驗證

為保證隔離的達到使用要求，必須從一開始的工作就對隔離器進行必要的驗證工作，隔離器的驗證工作主要包含設計確認、安裝確認、性能確認、使用及維護。

1.設計確認：不同用途的隔離器設計要求也不同，設計前首先要明確其用途。整套設備避免孔洞和縫隙，否則，應當使用適當?shù)牟牧线M行密封，并且使其表面平整，用于信號線、電纜線、HMI等的配備的小孔穿線完畢后進行打膠處理，保證艙體密閉性;電源線使用暗線的方式布置，必要的暴露處使用保護套將多股線保護起來或使用單股線：設備連接處平整、光潔、無縫隙、無死角：設備易于清潔，不易清潔的地方易于拆卸。設計配置有清洗噴槍，使用完畢后可對隔離器進行滅活、清洗、干燥，操作倉底部傾斜設計，利于液體的排放。

2.安裝確認：安裝確認的目的為檢查和證明隔離器是按照相應設計文件以及生產(chǎn)商，供應商提供安裝手冊要求進行安裝，各部件安裝正確。安裝確認將確定支持文件、質(zhì)量文件存在：儀器儀表已經(jīng)過校準。主要包含培訓確認、材料材質(zhì)確認、部件確認、儀器儀表校準確認、粗糙度確認、公共系統(tǒng)連接確認、輸入，輸出確認、軟件安裝確認等。

3.運行確認：運行確認是通過記錄在案的確認，確定隔離器所有關鍵組件按照設計在已定的限度和容許范圍內(nèi)能夠正常的使用，穩(wěn)定可靠，能夠滿足設計和制藥行業(yè)標準的要求。運行確認的確認和檢查的結(jié)果須進行記錄。主要包含培訓確認、密閉性測試、高效過濾器完整性確認、斷電再恢復確認、參數(shù)設置確認、審計追蹤確認、清洗確認等。

4.性能確認：隔離器的性能確認包含各個關鍵步驟的確認。目的是檢查、測試隔離器的建造和安裝符合詳細設計標準以及相關規(guī)范要求，對系統(tǒng)的安裝、運行等進行全面的測試和系統(tǒng)聯(lián)調(diào)（系統(tǒng)內(nèi)部和外部的通信也應包括在內(nèi)）。主要包含培訓確認、高效過濾完整性確認、設置確認、照度確認、隔離器動態(tài)噪聲測試、去污染驗證確認、清潔驗證等。

5.隔離器的使用：確保隔離器的各項指標均達到了預期的用途和設計要求，就可以正常操作使用了。使用前必須要對操作人員進行詳細的系統(tǒng)培訓，保證操作的正確性。另外，要嚴格按照操作流程進行操作，不得擅自做任何的變動，任何的變動都必須要在執(zhí)行前通過整體的評估和控制，否則會對整個系統(tǒng)產(chǎn)生嚴重的影響。

6.隔離器的維護：平時的持續(xù)維護工作能夠確保隔離器設備能夠正常穩(wěn)定運行。例如定期的清潔工作、儀器儀表的校驗、手套檢漏測試、易損易耗件的檢查與更換等。這些工作都是非常必要的。