雙相Ⅰ型障礙不同疾病狀態認知功能與氧化應激相關分析☆

楊嬋娟 張嬋娟 張曉菲 成雄超 林鄞 鄧文皓 曹莉萍

研究發現，心境障礙患者無論急性期還是緩解期均存在認知功能障礙[1-2]。氧化應激在雙相障礙的發病機制中起著重要作用[3]。既往研究提出，氧化應激與雙相障礙有關，包括結構性大腦變化、認知功能障礙和心理社會功能減退等方面[4]。自由基不僅參與細胞的正常衰老，而且與某些神經退行性疾病的發生和發展有密切關系[5]；大腦內抗氧化物與氧自由基失衡可能導致認知功能下降[6]。人體中的抗氧化酶主要包括超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-PX）、 過氧化氫酶（catalase，CAT）等，既往多項研究發現雙相障礙患者的抗氧化酶系統存在異常[7]。目前國內對于雙相障礙患者認知功能與氧化應激的相關關系研究甚少，故本文采用橫斷面研究分析不同狀態下的雙相障礙患者認知功能與氧化應激的特點及其相關性。

1 對象與方法

1.1 研究對象雙相障礙患者均來自2015年至2018年廣州市惠愛醫院住院部和門診部。

雙相穩定期組入組標準：①符合《美國精神障礙診斷與統計手冊第四版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，Fourth Edition，DSM-Ⅳ）雙相障礙診斷標準；②漢密爾頓抑郁量表 （Hamilton rating scale for depression，HAMD）評分＜7分；③貝克—拉范森躁狂量表 （Bech-Rafaelsen mania rating scale，BRMS）評分＜6 分；④穩定期≥3個月。排除標準：①患有腦器質性精神障礙者；②患有精神活性物質或非成癮物質所致精神障礙者；③患有嚴重軀體疾病及精神發育遲滯者；④入組前1年內接受過電休克治療。共入組83例患者。

雙相躁狂期組入組標準：①符合DSM-Ⅳ雙相障礙診斷標準；②BRMS評分＞6分；③HAMD評分＜7分。排除標準同雙相穩定期組。共入組42例患者。

雙相抑郁期組入組標準：①符合DSM-Ⅳ雙相障礙診斷標準；②HAMD評分＞7分；③BRMS評分＜6分。排除標準同雙相穩定期組。共入組21例患者。

對照組來自廣州市惠愛醫院的職工及其他單位員工、學生等。入組標準：①既往和目前均無精神障礙；②兩系三代無精神疾病家族史。排除標準同雙相穩定期組。共入組115名對照。

本研究方案已經通過廣州市惠愛醫院倫理委員會批準。患者本人或其法定監護人及正常對照均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床評估 患者入組時由具有一定資質的精神科醫師采用DSM-Ⅳ軸Ⅰ障礙臨床定式檢查病人版（Structured Clinical Interview for DSM-Ⅳ Axis Ⅰ Disorders／Patient，SCID-I/P）確診。 采集受試者社會人口學資料和臨床資料，使用HAMD評估抑郁癥狀，BRMS評估躁狂癥狀等。所有量表評定均由2名經過一致性培訓的精神科醫師完成。

1.2.2 認知功能評估 認知功能評估采用中文版重復性神經心理測查系統 （repeatable battery for the assessment of neuropsychological status，RBANS），該系統分為即刻記憶、言語功能、視覺廣度、注意、延時記憶等5個神經心理狀態因子，包括12個分測驗。每個因子分由所包含條目的原始分通過查表得到，RBANS總分由5個因子分值之和查表而得。分數越高，表明認知功能越好。該測驗由2名精神科醫師經一致性培訓后完成。測評過程需用時 25～30 min。

1.2.3 血液樣本采集及生化指標檢測 所有受試者均禁食 8 h，于次日7：00-9：00抽取空腹外周靜脈血5 mL，于非抗凝管中靜置30 min，離心后取上清于-70℃保存。生化指標 SOD、GSH-PX、CAT、丙二醛（malonaldehyde，MDA）、一氧化氮（nitric oxide，NO）和總抗氧化能力（total antioxidant capacity，T-AOC）均采用試劑盒（南京建成生物工程研究所提供）進行測定，主要分析儀器為全自動多功能酶標儀（Thermo Labsystems Mulfiskan MK3），由熟練操作的專門技術人員完成，每例樣本測定2次，2次測量誤差小于3‰，結果取其平均值。

1.3 統計學方法使用SPSS 22.0分析數據。性別組間比較采用χ2檢驗；年齡、受教育年限、BMI、認知總分、GSH-PX呈正態分布，組間比較采用單因素方差分析，進一步兩兩比較采用LSD檢驗；即刻記憶、言語功能、視覺廣度、注意、延時記憶評分，以及 SOD、CAT、MDA、NO 和 T-AOC 水平呈偏態分布，用中位數（下四分位數，上四分位數）[M(QL，QU)]描述，各組間比較采用 Kruskal-WallisH檢驗，兩兩比較采用Mann-WhitneyU檢驗，Bonferroni法校正。本研究中各組間性別及年齡無差異，既往研究表明BMI對氧化應激有影響[8]，故采用控制BMI及受教育年限的偏相關分別分析雙相躁狂期、抑郁期、穩定期組患者認知功能與氧化應激指標的相關關系。檢驗水準α=0.05，雙側檢驗。

2 結果

2.1 社會人口學資料4組性別（χ2=5.99，P=0.11）、年齡（F=1.13，P=0.33）差異無統計學意義。4組受教育年限 （F=23.28，P＜0.01）、BMI （F=8.23，P＜0.01）差異均具有統計學意義，其中雙相躁狂期、穩定期、抑郁期組受教育年限均較對照組低，BMI均較對照組高（均P＜0.05），雙相躁狂期組的受教育年限較穩定期組低（P＜0.05）。見表1。

表1 患者與對照的一般資料

2.2 認知功能4組即刻記憶 （χ2=42.83，P＜0.01）、視覺廣度（χ2=24.37，P＜0.01）、言語功能（χ2=35.83，P＜0.01）、注意（χ2=78.15，P＜0.01）、延時記憶（χ2=53.79，P＜0.01）評分及認知總分（F=33.57，P＜0.01）差異均具有統計學意義。進一步兩兩比較，雙相穩定期、躁狂期、抑郁期組的即刻記憶、言語功能、注意、延時記憶評分及總分均低于對照組（P＜0.01）；躁狂期、抑郁期組的視覺廣度評分低于對照組（P＜0.05），注意評分與總分均低于穩定期組（P＜0.05）；抑郁期組的延時記憶評分低于穩定期組（P=0.04）。見表 2。

2.3 氧化應激指標水平4組 MDA （χ2=16.45，P＜0.01）、CAT （χ2=53.52，P＜0.01）、NO （χ2=33.31，P＜0.01）水平差異有統計學意義。進一步兩兩比較，躁狂期、抑郁期組的MDA水平高于穩定期組（均P＜0.05）；躁狂期、抑郁期、對照組NO水平高于穩定期組，CAT水平低于穩定期組 （均P＜0.05）。4組SOD （χ2=3.40，P=0.33）、GSH-PX （F=1.58，P=0.19）、T-AOC（χ2=1.34，P=0.72）水平差異無統計學意義。見表3。

表2 患者與對照的認知功能評分

表3 患者與對照的氧化應激指標水平

2.4 認知功能與氧化應激指標相關性雙相穩定期組的視覺廣度（r=-0.50，P=0.04）、注意（r=-0.67，P＜0.01）、 延時記憶 （r=-0.61，P=0.01）與GSH-PX均呈負相關；延時記憶與T-AOC呈負相關（r=-0.54，P=0.03）；雙相躁狂期組的言語功能與 SOD 呈負相關（r=-0.46，P=0.01）；雙相抑郁期組的即刻記憶與NO呈正相關 （r=0.61，P=0.02），延時記憶與 CAT呈正相關（r=0.67，P=0.01），言語功能（r=-0.76，P＜0.01）、認 知總 分（r=-0.59，P=0.03）與GSH-PX呈負相關。其他指標間相關無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

不少研究表明雙相障礙患者的認知功能受損。既往研究也表明雙相障礙患者存在能量代謝功能異常，氧化應激損傷機制可能是雙相障礙患者一種生物學改變[9]。本研究從橫斷面分析不同疾病狀態的雙相障礙患者與正常對照之間認知功能及氧化應激生化因子水平的差異，并分析認知功能與氧化應激的相關性，試圖了解氧化應激對雙相障礙患者認知功能的影響。

本研究顯示雙相障礙患者的即刻記憶、言語功能、注意、延時記憶、認知總分均較對照組差，抑郁期患者的延時記憶較穩定期患者差，這與國內外多項研究結果一致[10-11]。躁狂期、抑郁期患者的注意評分與認知總分均較穩定期患者差，這與躁狂期患者隨境轉移以及抑郁期患者注意力不集中的特征有關。

本研究顯示雙相躁狂期、抑郁期患者的脂質過氧化物MDA及NO水平較穩定期患者高，可能的原因是雙相障礙患者急性發作時氧化應激損傷較穩定期更嚴重，故氧化應激指標MDA、NO水平相應升高。但本研究顯示雙相穩定期患者的NO水平低于對照組，可能的原因是隨著病情緩解，雙相障礙穩定期患者氧化應激損傷逐漸減輕，NO水平也相應地逐漸下降，但為什么會低于正常對照，具體機制目前尚不明確，可能與本研究的樣本量偏少有關。BERK等[12]亦認為雙相障礙患者在不同的疾病階段和疾病狀態下抗氧化酶系和脂質過氧化物等氧化應激指標均出現改變；BROWN等[13]、ZHANG等[14]研究也發現雙相障礙患者中脂質過氧化物水平、氮氧化生物標志物水平明顯增加；YUMRU等[15]研究顯示雙相障礙患者在躁狂發作期間存在明顯脂質過氧化現象。既往研究顯示雙相緩解期患者CAT活性高于雙相躁狂期患者[16]，本研究結果顯示雙相穩定期患者的CAT水平高于雙相躁狂期、抑郁期患者及對照組，可能的原因是雙相穩定期患者抗氧化酶CAT水平代償性增高。本研究并未發現雙相躁狂期、抑郁期及穩定期患者與對照組SOD、GSH-PX及T-AOC水平有明顯差異。RAFFA等[17]研究也顯示雙相障礙患者外周血谷胱甘肽過氧化物水平無明顯升高；TUNCEL等[8]發現雙相障礙患者躁狂期及抑郁期SOD和GSH-PX無顯著差異；李烜等[18]研究也顯示雙相Ⅰ型障礙躁狂患者GSH-PX活性與正常對照組比較差異無統計學意義。本文的研究結果與這些文獻相一致。但DE SOUSA等[19]研究顯示雙相障礙患者GSH-PX活性增加；MACHADO-VIEIRA等[20]也發現雙相障礙急性期患者外周血細胞SOD指標有改變，本研究結果與其不一致的原因可能是樣本量不同，各個地域的患者其生活方式、營養狀況不同所致。

既往研究顯示氧化應激損傷可能導致認知功能下降：ROSENBLAT等[21]研究表明，氧化應激可以導致大腦關鍵區域的神經可塑性受到損傷；而RAPAD-CASTRO等[22]認為雙相障礙患者自由基清除能力下降，引起大腦關鍵區域的累積氧化損傷，最終導致認知和行為癥狀。本研究在控制BMI及受教育年限后進行偏相關分析，結果顯示：雙相穩定期患者的視覺廣度、注意、延時記憶均與GSH-PX呈負相關，延時記憶與T-AOC呈負相關；雙相躁狂期患者的言語功能與SOD呈負相關；雙相抑郁期患者的言語功能、認知總分與GSH-PX呈負相關，即刻記憶與NO呈正相關，延時記憶與CAT呈正相關。雙相障礙患者部分抗氧化酶與部分認知功能呈負相關關系。前文已提到雙相障礙患者存在認知功能下降，而氧化應激傷機制可能是雙相障礙患者的生物學改變，當發生氧化應激損傷時，抗氧化酶代償性增高，從而可能導致抗氧化酶與認知功能的負相關關系。但雙相抑郁期患者即刻記憶與NO呈正相關，延時記憶與CAT呈正相關，其具體機制尚不明確。

本文研究雙相Ⅰ型障礙患者認知功能與氧化應激的相關性，為改善雙相障礙認知功能提供了臨床指導。本研究的不足之處主要在于樣本量相對偏小，且患者都在接受藥物治療，無法忽視藥物對研究結果的影響。下階段需擴大樣本量并加入藥物等因素以進一步研究。