局部枸櫞酸抗凝在重危出血患者血液凈化治療中的應用

蒲俊冬　張軍　楊彥芬

摘要目的：研究局部枸櫞酸抗凝在連續性靜脈-靜脈血液濾過（CVVH）中的應用。方法：收治存在出血風險的腎功能不全患者50例，分為兩組。局部枸櫞酸抗凝組（RCA組）35例，行血液凈化73例次;對照組15例，行無肝素或小劑量肝素血液凈化25例次。監測全血活化部分凝血活酶時間（APTT），觀察體外循環凝血情況;監測濾器前及濾器后血清游離鈣、血鈉、碳酸氫根濃度;監測血尿素氮、肌酐等。結果：RCA組患者APTT在治療前后無明顯變化，治療中血液濾器凝血程度比對照組明顯減少，靜脈壺凝血的發生率比對照組明顯降低。體內血游離鈣水平無明顯改變，未發生高鈉血癥和代謝性堿中毒并發癥。血尿素氮、肌酐等清除理想。結論：在CVVH治療中局部枸櫞酸抗凝體外抗凝確切，對系統凝血功能無影響;無出血并發癥;對比肝素抗凝，患者血小板下降的概率更低;且血液凈化效果好。以局部枸櫞酸抗凝技術行CVVH治療存在出血傾向的患者安全有效。

關鍵詞 局部枸櫞酸抗凝;血液凈化;連續性靜脈-靜脈血液濾過

血液凈化治療作為重癥醫學中的一種重要治療手段，發展迅速。作為在血液凈化治療過程中應用最廣泛的抗凝劑，肝素有抗凝效果佳、易于監測、價格便宜等優點，但由于其全身抗凝作用，導致有出血風險的患者其出血并發癥發生率較高，治療失敗率較高。局部枸櫞酸抗凝（RCA）逐漸成為高危出血患者血液凈化最理想的抗凝技術，這是由于其無體內抗凝作用，而體外抗凝效果確切，可有效防止出血并發癥的發生”。本課題研究RCA在CVVH中的應用，以期得到針對不同血液凈化方式更安全、有效、簡便的抗凝方案。

資料與方法

2014年4月-2016年10月收治行血液凈化治療的患者50例，分為RCA組和對照組（無肝素或小劑量肝素抗凝），所選擇的患者符合KDIGO的2級以及3級標準"，見表1。

RCA組35例，男20例，女15例;年齡22～81歲，平均（45.3±13.2）歲。急性腎功能衰竭28例（其中膿毒血癥所致的腎功能衰竭20例，顱內出血3例，藥物性腎損傷2例，尿路梗阻3例），慢性腎功能衰竭8例（其中并發急性肺水腫5例，慢性腎炎3例）。35例均伴不同程度的出血或出血傾向，其中消化道出血5例，顱內出血3例，血小板減少27例。對照組15例（男9例，女6例）;年齡21～78歲，平均（43.2±15.1）歲。均為腎功能衰竭（其中膿毒血癥所致的腎功能衰竭8例，慢性腎功能衰竭5例，急性肺水腫2例）。上述患者均有不同程度出血或出血傾向（其中消化道出血2例，血小板減少10例，大手術后<48h3例）。器材：①血液凈化機器CRRT機：Diapact?CRRT（Manufacturer）。②血液凈化濾器：一次性使用血液凈化濾器（M，Germany），一次性使用血液灌流器（Disposable?hemoperfutor）HA一330。

方法：（1）血液凈化方法：采用CVVH進行治療，使用碳酸氫鹽置換液。血管通路：臨時性中心靜脈血液透析導管。兩組均行CVVH，血流量：RCA組200mL/min，對照組250mL/min。血流量在實際治療中可能有個別因循環功能極不穩定等原因低于設定值。（2）抗凝方法：①RCA組：a.枸櫞酸輸人部位：血路管的動脈端。枸櫞酸濃度：4.1～6.7mmol/L。枸櫞酸輸人速度：16.5～26.8mmol/h。血路管靜脈段回靜脈處補充鈣劑，10%葡萄糖酸鈣速度為5.0～6.0mmol/h。b.枸櫞酸輸入速度的調整：初始時以血流速的1.2倍為基礎，以體外APTT達到治療前的1.0～1.5倍為目標值，每次以原速度±10%的幅度來進行調整。補鈣速度的調整：初始速度為枸櫞酸鈉速度的6.1%，以體內血清游離鈣水平≥1.0mmol/L及濾器后血鈣0.4～0.6mmol/L為目標，根據目標值調整葡萄糖酸鈣泵人量。②對照組：肝素用量0～50mg。使用含肝素的生理鹽水0～2500mL給予沖管。在行CVVH治療時給予0～4mg/h的肝素給予維持抗凝，均為前稀釋。

監測指標：（1）凝血功能：①觀察體外循環凝血情況：觀察兩組血濾器和靜脈壺等部位的凝血情況。②APTT檢測（活化部分凝血活酶時間）血樣抽取部位：CVVH分兩點：動脈端、靜脈端APTT-監測體內、外凝血功能。（2）枸櫞酸抗凝的安全性指標：檢測血清游離鈣、血鈉及碳酸氫根濃度。血樣抽取部位為血路的動脈端及靜脈端。（3）監測血液凈化的效果：監測治療前后血肌酐、尿素氮等濃度的變化，并計算KT/V值（按公式Kt/V=-In（R-0.008@1）+（4-3.5@R）@UF/W）。

統計學方法：計量資料用（x±+）表示，采用1檢驗;計數資料用n（%）表示，采用x檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。結果

凝血功能變化：對照組動脈端APTT與治療前水平比較，差異無統計學意義（P>0.05），血濾器前APTT較治療前水平延長約75%，差異有統計學意義（P<0.05）。而RAC組中，治療前、動脈端及血濾器前比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表2。

體外循環凝血情況的觀察結果：靜脈壺凝血情況：RCA組明顯少于對照組。在RCA組實際血流量顯著低于對照組的情況下[（200vs250）mL/min]，其體外抗凝效果仍明顯優于對照組。而兩組置換液輸入速度及血紅蛋白水平比較，差異無統計學意義（P>0.05），對結果均無影響。

枸櫞酸抗凝安全性指標的監測結果：RCA組治療中動脈端游離鈣濃度較治療前下降0.05mmol/L，治療后與治療前比較，差異無統計學意義（P>0.05）。靜脈端游離鈣濃度HD時較治療前略有下降。而對照組治療前后鈣離子無明顯變化，見表3。

兩組血鈉和碳酸氫根濃度比較：血鈉濃度在RCA組及對照組CVVH后均無升高。HCO-濃度在RCA-CVVH后輕度升高，而在對照組中無升高，見表4。

血小板（PLT）的變化：在RCA組中，CVVH治療前后血小板數值無顯著性降低，而在對照組中，血小板數值在CVVH治療后，出現不同程度下降，見表5。

兩組血液凈化效果：RCA組治療前后血肌酐、尿素氮及其余血生化檢查結果，見表6。結果顯示，RCA組在治療后血肌酐、尿素氮明顯下降;血鉀水平在CVVH后能保持更理想的水平;血糖在使用含枸櫞酸的置換液行CVVH后，血糖水平更為理想。對照組在血鉀及血糖的調節上與RCA組無明顯差異，但因抗凝效果不佳，易發生凝血，故單個濾器使用時間明顯縮短;同時為減低管路凝血概率，給予前稀釋，亦影響了血肌酐、尿素氮的下降水平。

討論

如何在血液凈化治療時對有高危出血傾向患者進行有效安全的抗凝，一直備受關注。RCA技術由于具有良好的耐受性和局部抗凝特性，且出血風險低，逐漸被應用于臨床。規范化的RCA操作簡便，抗凝效果佳;同時可控性較強，可適用于各種類型的血液凈化治療，各種并發癥的發生率低。本研究結果也再次證實了這一點，RCA組患者在治療的過程中并無明顯枸櫞酸相關代謝并發癥出現，離子鈣水平及酸堿狀況均在正常范圍內;同時對機體凝血狀況無影響，無出血加重情況。濾器前在正常范圍，而濾器中又能獲得較好抗凝，濾器平均使用時間明顯延長;同時在治療前后患者的血小板未出現明顯下降。但RCA仍存在操作復雜、易出現代謝性堿中毒及高鈉血癥、枸櫞酸蓄積風險等劣勢。

在給予枸櫞酸抗凝時，還需注意以下事項：1分子枸櫞酸在體內可轉化為3分子碳酸氫鈉;10mL枸櫞酸鈉（4%）相當于7mL碳酸氫鈉（5%）;血流量越低，抗凝效果越好（一般100～180mL/h），但可能導致療效下降;補充的鈣劑并不是枸櫞酸結合的鈣，它將作為凝血IV因子，維持凝血功能正常;外周血游離鈣能反映RCA的安全性，而濾器后游離鈣能反映RCA的有效性;抗凝效果欠佳時，可降低血流量，增加枸櫞酸用量;RCA對PT及APTT并無影響，但ACT可明顯延長;總鈣/游離鈣>2.5可作為判斷枸櫞酸蓄積的參考。

本試驗中通過將枸櫞酸鈉輸人血路管的動脈端，血液中游離鈣離子結合于枸櫞酸根離子，減少血液中有活性的鈣離子，兩者結合形成難以解離的可溶性復合物枸櫞酸鈣，阻斷凝血過程，阻止凝血酶原向凝血酶的轉化而充分達到體外抗凝目的。血濾器清除血中一部分的枸櫞酸，其余枸櫞酸在體內通過肝臟代謝;同時在枸櫞酸回到體內之前，由于已經補充了鈣離子，故無體內抗凝作用。

RCA組及對照組中血流量的選擇，參考的是目前國內常用的數據。在RCA組中，血流量平均值為200mL/min，枸櫞酸鈉置換液用前稀釋的方式以3～4L/h的速度輸入，取得了滿意的效果;對于抗凝效果較好的病例，給予150mL/min，亦可有較好的效果。而在對照組中，需給予更高的血流量，本試驗中采平均為250mL/min，但抗凝效果比RCA組差。

枸櫞酸的輸人速度：本試驗采用血流量的1.2～1.5倍;同時參考APTT及碳酸氫根值，平均200～240mL/h。所有病例均未出現代謝性堿中毒及高鈉血癥，同時體內未出現出血表現。通過調整外周靜脈鈣劑的輸人速度很容易對血游離鈣水平進行調節，故均未見枸櫞酸抗凝導致的明顯低鈣血癥。血鈉、碳酸氫根濃度于治療前后無明顯變化，于正常范圍內。RCA-CVVH對血肌酐、尿素氮及血磷的清除效果較理想，可很好調節電解質水平。對于一些存在明顯內環境紊亂的患者，通過調節置換液的配方，亦可達到良好的治療效果。

因此，枸櫞酸抗凝在重危出血患者行連續性血液凈化治療（CBP）中使用是安全有效的。其對凝血功能也無影響，抗凝效果確切;無明顯低鈣血癥、代謝性堿中毒、高鈉血癥等并發癥的發生，血液凈化的效果理想，適用于多種類型的血液凈化治療。

參考文獻

[1]鄭茹娜.局部枸櫞酸抗凝在高危出血患者CBP治療中的應用及護理[J].護士進修雜志，2013，28（9）：807-808.

[2]王佳，余毅，孫淑清，等.局部枸櫞酸體外抗凝在高危出血風險患者持續腎臟替代治療中的應用[J].中國血液凈化，2015，14（7）：404-407.

[3]鄢永安，周秋根.局部枸櫞酸鈉抗凝血液凈化在高危出血患者中的應用研究[J].基層醫學論壇，2015，19（31）：4336-4338.

[4]趙尚平，歐好，彭玥，等.局部枸櫞酸鈉抗凝技術在重癥監護病房高出血風險患者血液凈化治療中的作用[J]中南大學學報（醫學版），2016，41（12）：1334-1339.