FEV1/FVC對局限期小細胞肺癌預后的影響

梁 瑞，惠增騫，王家林，于 泳，張伯翔

肺癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，嚴重威脅著人民的生命健康，小細胞肺癌占肺癌的15%～20%，其發病迅速，臨床對于預后的評估較為困難[1]。慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)與肺癌的發生發展密切相關。COPD和肺癌有著許多共同的致病相關的信號通路，如在吸煙或吸有毒物質后均會產生慢性炎性反應，引起氧化應激反應等[2，3]。因此，COPD與小細胞肺癌的預后可能密切相關。肺功能是判斷氣流受限增高且重復性較好的客觀指標，對COPD的診斷及嚴重程度評價有重要意義，國外近年來的多個研究發現肺功能中第一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in the first second,FEV1)/用力肺活量(forced vital capacity，FVC)對非小細胞肺癌的預后有所影響[4，5]，但仍未有關于小細胞的相關研究，本研究回顧性分析109例小細胞肺癌患者，評價FEV1/FVC與臨床因素、生存期及其影響因素的關系。

1 對象與方法

1.1 對象 回顧性分析武警陜西總隊醫院及西安交大一附院2012-01至2015-06收治入院的小細胞肺癌患者 109例，所有患者均經病理科確診為小細胞肺癌，排除標準：(1)小細胞肺癌確診前經COPD相關治療的患者；(2)間質性肺炎的患者；(3)影像學檢查(包括骨顯像，上腹部+胸部CT，頭顱MRI)發現其有遠處轉移。FEV1/FVC均在治療前進行肺功能測定得出，分組標準按照2011年慢性阻塞性肺疾病的診斷標準[6]將患者分為實驗組(FEV1/FVC<0.70)及對照組(FEV1/FVC≥0.70)，兩組在年齡、性別、PS評分、吸煙史、化療、放療周期方面無統計學差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 所有患者經4～6周期EP方案(依托泊苷80 mg/m2+順鉑30 mg/m2)治療，在第3周期或第4周期開始時同步行放療，放療劑量27～30次，總劑量為54～64 Gy。

1.3 情況及隨訪 所有患者在經過放化療后3～6個月定期復查，復查項目包括上腹部+胸部CT，伴相關癥狀或6個月行頭顱MRI及骨顯像，根據相關影像學檢查結果回報進行遠處轉移及局部進展的診斷。遠處轉移部位包括顱腦、骨、肝臟、淋巴結、腎上腺及腹腔。無進展生存期指治療后到觀察到疾病進展或者發生因為任何原因的死亡之間的這段時間。所有患者均于放化療后即開始隨訪，失訪7例，最終納入102例，隨訪時間為3～58個月，中位隨訪時間22個月，隨訪終點為患者死亡。

1.4 統計學處理 采用SPSS 16.02軟件對數據進行分析，兩組的連續變量分別應用χ2檢驗或Fisher’s精確檢驗進行，應用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，對于可能影響小細胞肺癌生存期的相關因素如年齡、性別、PS評分、吸煙史、化療周期、 FEV1、FVC及FEV1/FVC等進行χ2檢驗，相關因素進行Logistic多因素回歸分析，P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 FEV1/FVC與臨床資料的相關性 FEV1/FVC與患者死亡(P=0.008)、小細胞肺癌的局部進展(P=0.018)及遠處轉移(P=0.025)均有密切的相關性，FEV1(%)與患者死亡有一定相關性，但與小細胞肺癌局部進展及遠處轉移無關。FVC(%)與患者死亡，小細胞肺癌的局部進展及遠處轉移均無相關性。FEV1(%)、FVC(%)、FEV1/FVC與腫瘤體積、中性粒細胞與淋巴細胞比值均無相關性(表1)。

臨床資料FEV1/FVC實驗組(n=41)對照組(n=61)P死亡(n;%)0.008 有31(50.8)30(40.9) 無10(24.4)31(75.6)局部進展(n;%)0.018 有31(49.2)32(50.8) 無10(25.6)29(74.4)遠處轉移(n;%)0.025 有24(52.2)22(47.8) 無17(37.0)39(63.0)腫瘤體積(cm3)103±80 138±94 0.170中性粒細胞與淋巴細胞比值2.6±1.71.9±1.60.115

2.2 單因素及多因素分析 查閱相關文獻，發現可能影響小細胞肺癌預后的8個因素，包括年齡、性別、PS評分、吸煙史、化療周期、FEV1%、FVC%及FEV1/FVC，單因素分析發現化療周期、FEV1%及FEV1/FVC對局限期小細胞肺癌的總生存期有明顯影響，差異具有統計學意義(P<0.05，表2)。年齡、化療周期、FEV1%及FEV1/FVC對局限期小細胞肺癌的無進展生存期有明顯影響，差異具有統計學意義(P<0.05，表3)。

表2 影響局限期小細胞肺癌總生存期的單因素及多因素分析

表3 影響局限期小細胞肺癌無進展生存期的單因素及多因素分析

2.3 FEV1/FVC對局限期小細胞癌總生存期的影響 所有患者的平均生存時間為(24.4±13.7)個月，其中實驗組總生存期明顯縮短，最短為5個月，最長為46個月，平均為(20.5±11.9)個月，對照組總生存期為(27.0±14.2)個月，兩者比較，差異有統計學意義(χ2=5.429，P<0.05，圖1)。

圖1 FEV1/FVC對局限期小細胞總生存期的影響

3 討 論

小細胞肺癌是惡性程度最高的肺癌，預后較差，對化療較為敏感，但易復發，目前對于小細胞肺癌的預后評估仍無準確的指標。本研究選取的樣本僅為局限期小細胞肺癌，因為小細胞惡性程度較高，一旦遠處轉移，預后差，生存期短，不能進行長時間統計研究。COPD與肺癌的關系目前仍不明確，國外有研究表明，COPD與肺癌有某些相同的致病基因，這些基因可能與肺組織的更新能力異常有關[7，8]，臨床表現為正常肺泡結構的破壞，導致肺氣腫，嚴重者可能促使細胞的異常分化，形成腫瘤。另一種可能的機制是COPD患者對于外界的環境因素，如吸煙、細菌、病毒等入侵，形成的炎性反應模式較健康人更為強烈，干細胞的增生分化次數明顯增加，致癌基因突變頻率加大，罹患肺癌的風險增加。

COPD與非小細胞肺癌的預后研究近年來已在國外得到一定的證實。伴COPD的非小細胞肺癌患者的預后明顯較不伴COPD肺癌患者預后差，且COPD對于鱗癌的影響較腺癌多[9]。這可能由于吸煙對于鱗癌預后的影響大于腺癌。FEV1和FVC按照<80%表明氣道阻塞性通氣障礙的存在，我們以此區分肺功能的差異，在國內COPD對小細胞肺癌預后的影響未有報道，本研究結果顯示，FEV1/FVC與小細胞患者是否死亡(P=0.008)，局部進展(P=0.018)及遠處轉移P=0.025)均密切相關。但國外有研究表明，中性粒細胞/淋巴細胞對于小細胞肺癌的預后有影響[10]，本研究未發現肺功能與中性粒細胞/淋巴細胞，腫瘤體積有相關性。

本研究還發現，FEV1/FVC是局限期小細胞肺癌的總生存期獨立影響因素，可能作為評估小細胞肺癌預后的良好指標。FEV1/FVC<0.7的患者局部進展較為迅速，且3年生存率較低。提示氣道阻塞性損害可能對于小細胞肺癌的預后有一定影響。這與在非小細胞肺癌中的研究結果基本一致。Gardner等[11]發現，FEV1/FVC與非小細胞肺癌的預后密切相關，隨著FEV1/FVC的減低，預后更差。Matsumoto等[12]對伴肺纖維化的小細胞肺癌中的人群進行了研究，發現伴有肺氣腫的小細胞肺癌患者預后較差，但Omote等[13]發現輕-中度的COPD不能影響非小細胞肺癌患者的總生存期。這可能由于研究對象僅為43例，且兩組年齡，吸煙史等有一定差異，對結果產生一定偏倚。由于本研究為回顧性單一中心研究，樣本量不夠大，可能對結果產生一定的偏倚，未來考慮進行多中心前瞻性研究，探索FEV1/FVC與局限期小細胞肺癌的關系。其次FEV1%、FVC%可能受到可逆性阻塞損害的影響，將這一類患者歸為低FEV1/FVC組，但經治療后可能FEV1/FVC迅速恢復，影響最終結果。

綜上所述，本研究首次發現了FEV1/FVC與局限期小細胞肺癌患者預后的關系，這提示可能積極的氣道管理，如戒煙、藥物治療或健康宣教等如明顯改善FEV1/FVC，可能會提高局限期小細胞肺癌患者的預后。此外，鑒于COPD與小細胞肺癌的發生發展的密切關系，早期對于COPD患者進行治療及戒煙等相關教育，可能會阻止小細胞肺癌的發生，但這仍需進一步研究所證實。