腹腔鏡手術聯合依澤替米貝治療膽囊結石的效果及對血清CCK-A、SREBP-2的影響

邱福春，李 敏，王 璐，魏雯鵬

膽囊結石是肝膽外科的常見病和高發病，發病率逐年增高，發病年齡趨向低齡化，嚴重影響人們的健康和生活質量[1]。膽囊結石多為膽固醇結石，目前研究認為其發病因素與肥胖、雌激素等有關，發病機制大多為膽固醇與膽汁酸比例紊亂，導致膽汁排泄障礙和膽汁淤積，進而促使膽囊結石的形成[2]。CCK-A是一種可促進膽囊收縮和膽汁排泄的激素，研究表明，CCK-A與膽囊結石形成高度相關，在膽囊結石患者體內其表達降低[3,4]。目前，膽囊結石多采用腹腔鏡微創手術治療，手術風險小，并發癥少，手術傷口小，不影響患者的術后外觀，是目前膽囊結石的首選治療方式之一[5]。依澤替米貝可通過抑制體內膽固醇的吸收，調節膽囊內膽固醇與膽汁酸的比例，減少膽囊結石的生成，是臨床上推薦使用的藥物之一，但目前尚未見關于腹腔鏡微創手術聯合依澤替米貝對膽囊結石患者CCK-A、SREBP-2的影響的相關報道。本研究對腹腔鏡微創手術聯合依澤替米貝治療膽囊結石的效果進行觀察和分析，探討其可能相關機制。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2017-08至2018-08我院診斷的膽囊結石患者120例，按照入院時間先后編號，采用隨機信封法分為治療組和對照組，每組60例。入院后均行膽囊彩超檢查。納入標準：(1)符合膽囊結石診斷標準，如右上腹痛，膽囊區叩擊痛或觸及膽囊腫大，輔助檢查提示膽囊結石，具體診斷參考《膽石癥中西醫結合診療共識意見(2017年)》[6]；(2)擇期手術患者；(3)對本研究相關藥物無過敏反應；(4)年齡30～70歲；(5)自愿參與本研究并簽署知情同意書。排除標準：(1) 合并有膽管結石等干擾性病變者；(2)患有艾滋病、乙肝等具有較重傳染性疾病者；(3)有腹部手術史者；(4)合并心、腎、腦等其他病變不能手術者；(5)患有精神類疾病不能配合研究者。兩組性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05，表1)，具有可比性。本研究經我院倫理委員會批準。

項目治療組對照組t/χ2P性別(n;%) 男21(35.0)19(31.7)0.1500.699 女39(65.0)41(68.3)年齡(歲)41.45±4.5640.91±5.030.6160.539病程(年)1.45±0.511.38±0.630.6690.505結石數量(個)9.62±1.759.93±1.670.9930.323膽囊結石直徑(cm)5.45±3.516.36±2.950.0100.452

1.2 治療方法 (1)對照組采取三孔法腹腔鏡聯合膽道鏡保膽取石手術，患者取頭高腳低仰臥位，全麻后在肚臍以上10～15 cm處作弧形切口，建立人工氣腹，氣腹壓力13～15 mmHg，再選擇劍突下和腋前線位置作為操作孔和輔助操作孔，在膽囊底部血管較少區域做一小切口，切口長短要根據結石大小調整，然后纖維膽道鏡在腹腔鏡配合下從劍突下 Trocar 置入，在助手配合下進入膽囊，吸凈膽汁后探查膽囊內結石情況，用取石網套徹底取凈膽囊內的結石，見絲狀膽汁從膽總管經膽囊管反流入膽囊后，用 5-0 可吸收線全層縫合膽囊底部切開處，漿膜層間斷縫合加固，吸凈腹腔內積液并排出CO2氣體，關閉腹腔。(2)治療組在進行腹腔鏡微創手術基礎上加用依澤替米貝(武漢聯合藥業有限責任公司， 10 mg/片)，每次10 mg，1次/d，共治療4周，停藥后行腹腔鏡微創手術，具體方法同對照組。

1.3 觀察指標

1.3.1 療效指標 根據患者治療后的臨床癥狀、體征、影像學評價療效，參照《膽石癥中西醫結合診療共識意見(2017年)》[6]。(1)痊愈：腹痛消失，腹部壓痛消失，腹部彩超提示膽管形態正常，結石消失；(2)顯效：腹痛緩解，腹部壓痛明顯減輕，腹部彩超提示膽管擴張較前好轉，結石減小>5 cm,或數量減少>1/3；(3)無效：未達上訴標準，甚至病情惡化者。總有效率=(痊愈+顯效)/總例數。觀察并記錄兩組術后不良反應的例數。

1.3.2 膽囊結石個數和直徑 兩組治療前后均行彩超檢查，治療組口服依澤替米貝4周后加查彩超一次，檢測膽囊內結石數量和直徑，儀器由美國GE公司提供。

1.3.3 血清TNF、IL-1、CCK-A的檢測 分別于治療前后抽取患者空腹靜脈血10 ml,3000 r/min,離心10 min，靜置取上清備用。用ELISA檢測TNF、 IL-1 水平，試劑盒均由美國Phoenix公司提供。采用放射免疫法檢測患者治療前后血清CCK-A水平，試劑盒由北京福瑞生物科技有限公司提供。

2 結 果

2.1 臨床療效比較 治療組總有效率達93.33%，明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，表2)。

表2 兩組膽囊結石患者臨床療效比較 (n；%)

注：與對照組比較，①P<0.05

2.2 膽囊結石數量 兩組患者治療前膽囊結石數量、膽囊結石直徑差異無統計學意義。治療組口服依澤替米貝4周后結石數量由(9.62±1.75)個減少至(2.51±0.57)個，膽囊結石直徑由(5.45±3.51)cm減小至(1.48±0.57)cm，與治療前相比，差異均有統計學意義(P<0.05)。

2.3 血清TNF、IL-1、CCK-A比較 治療前兩組患者血清TNF、IL-1值比較差異無統計學意義。治療后，兩組患者血清TNF、IL-1均下降，治療組明顯低于對照組,組間差異有統計學意義(P<0.05,表3)。

項目治療組對照組TNF(ng/mg) 術前28.31±6.4727.92±7.42 術后19.68±7.36①②23.54±8.02①IL-1(μg/mg) 術前106.94±9.58108.15±8.82 術后80.31±8.63①②85.57±6.91①CCK-A(pg/ml) 術前100.45±8.3798.92±9.06 術后126.85±7.95①②117.63±9.78①

注：與術前比較，①P<0.05；與對照組比較，②P<0.05

2.4 不良反應 治療組不良反應發生率為10.0%，對照組不良反應發生率為6. 7%，兩組患者不良反應發生率相比，差異無統計學意義(表3)。

表3 兩組膽囊結石患者不良反應比較 (n；%)

3 討 論

膽囊結石是由于膽道梗阻或者膽囊收縮障礙引起膽汁排泄障礙，久之，則淤積于膽囊內形成膽囊結石，大都為靜止型結石，無明顯癥狀，有癥狀者表現為腹痛和胃腸道功能紊亂，也可伴不同程度黃疸，隨著肥胖人群的增加和人口的老齡化，其發病率增高，且易并發急性梗阻性膽囊炎、胰腺炎等疾病，嚴重威脅人體的健康[7]。目前，相關研究認為膽囊結石好發于“4F”患者，是一種全身性疾病，高脂血癥、糖尿病等都是膽囊結石的相關發病因素[8]。治療上，急性且有手術指征的患者首選腹腔鏡微創手術治療，非手術治療多運用口服溶石藥，如熊去氧膽酸等，但用藥時間長，且易出現肝功能損害和動脈硬化等不良反應[9]。因此，尋找新的治療方法迫在眉睫，本研究在此背景下探討了依澤替米貝聯合腹腔鏡微創手術的療效，為臨床關于膽囊結石的治療提供新的思路。

本研究發現，治療組有效率93.33%，對照組有效率76.67%，組間差異有統計學意義。治療前兩組患者膽囊結石數量和直徑差異無統計學意義，治療組口服依澤替米貝4周后膽囊結石數量和直徑明顯小于治療前。表明腹腔鏡微創手術聯合依澤替米貝療效切確，可明顯緩解患者臨床癥狀，減少膽囊結石數量。劉益民等[10]研究發現，依澤替米貝可明顯減少膽囊結石的數量和體積，減輕患者疼痛，緩解臨床癥狀，與本研究結果一致。國外相關研究也證實依澤替米貝可減少腸道膽固醇的吸收，減少膽囊結石的生成，減少膽囊結石的體積，可作為膽囊結石治療的新藥[11]。進一步研究發現，治療后，兩組患者血清TNF、IL-1下降，治療組低于對照組,組間差異有統計學意義。 TNF是重要早期炎性因子，可激活炎性細胞表達趨化因子，當發生感染和疼痛時，其表達增高，IL-1主要由淋巴細胞分泌，可激活巨噬細胞和中性粒細胞，是機體發生感染和損傷時主要介導因子之一，相關報道指出，TNF、IL-1在膽囊結石患者體內增高[12]。小腸是飲食中膽固醇吸收的唯一部位，依澤替米貝可作用于小腸刷狀源的膽固醇轉運蛋白，抑制小腸乳糜微粒的產生，減少膽固醇等脂質的吸收，從而降低膽汁中膽固醇的濃度和飽和度，減少膽囊中膽固醇結晶的形成，進而減少結石的形成，緩解疼痛，減輕炎性反應，此外，依澤替米貝也可通過減少膽固醇等的吸收，減輕脂質對血管內皮的損傷作用，從而降低患者炎性反應因子[10]。

CCK-A是由小腸分泌的,可以促進膽囊的收縮和排空，CCK-A分泌障礙時可導致膽囊排空障礙，膽汁淤積于膽囊內，膽固醇析出可形成膽囊結石，因此，促使CCK-A的分泌可預防和改善膽囊結石[3]。本研究結果顯示經治療后，兩組患者CCK-A升高，治療組變化程度大于對照組，組間比較差異有統計學意義。表明依澤替米貝可明顯改善膽囊結石患者膽囊收縮功能，促進膽汁的排泄。CCK-A是影響膽囊動力學的重要因素，研究發現，膽囊結石患者大都有脂質代謝紊亂，膽囊內脂質的增多促使脂質析出形成結晶和結石，結晶和結石抑制膽囊收縮，導致膽汁排泄障礙，膽汁排泄障礙又反過來促使膽囊結石的形成，如此周而復始，循環往復，導致病情加重，依澤替米貝作為脂質吸收抑制藥，可減少脂質的吸收， 減少膽囊中膽固醇的析出，改善膽囊收縮和膽汁排泄功能[13]。同時，治療組不良反應發生率為10.0%，對照組不良反應發生率為6.7%，兩組患者不良反應發生率差異無統計學意義。說明依澤替米貝聯合腹腔鏡微創手術不良反應不會增加，安全性高。

綜上所述，依澤替米貝聯合腹腔鏡微創手術可明顯緩解患者臨床癥狀，預防和減緩膽囊結石的形成，減輕機體炎性反應，減少膽固醇的吸收，恢復膽囊收縮功能，并且不良反應不會增加，安全性高。下一步將擴大樣本進行更深入地研究。