ICL植入術后黃斑區節細胞-內叢狀層及視網膜厚度的變化

袁 幽，朱秋健，王夢雨，余 鵬，梁小鎖，肖海祥，馬 烈

0引言

2000年全世界近視患者約為14億人，到2050年，這一數字將上升至47億[1]。目前主流的近視手術方式如準分子激光原位角膜上皮瓣下磨鑲術(laser-assistedinsitukeratomileusis,LASIK)和飛秒激光小切口角膜基質透鏡取出術(small incision lenticule extraction, SMILE)都會導致角膜的變薄和生物結構改變，對于較高度近視及角膜相對較薄患者而言，具有一定的風險[2-3]。有晶狀體眼后房型人工晶狀體(implantable collamer lens, ICL)植入術可矯正較大范圍的屈光不正，且不改變角膜形態，同時保留調節，是上述患者較為適宜的手術方式[4]。已有大量的研究證實了ICL手術的安全性、有效性和可預測性[5-6]。但是近視患者由于眼底結構和功能的改變，各類手術中發生玻璃體視網膜并發癥的風險將大大提高。而ICL植入術作為一種內眼手術，必將導致眼部生理的改變，這可能會進一步引起玻璃體視網膜并發癥而造成視力損害。然而，目前關于ICL植入術對眼后節影響的研究報道較少。光學相干斷層掃描(optical coherence tomographic, OCT)具有極高的分辨率，可清晰顯示視網膜各層結構[7]。通過OCT可實現對白內障術后視網膜炎癥反應的觀察研究[8]。我們應用OCT觀察ICL植入術后視網膜黃斑區節細胞-內叢狀層及視網膜厚度的改變，探索ICL植入術對眼后節的影響。

1對象和方法

1.1對象本課題為前瞻性研究。共入選2018-01/10于我院屈光中心行ICL植入術患者36例60眼，納入標準：于我院行ICL植入術且愿配合隨訪的近視患者，年齡18～50歲，最佳矯正視力小于0.1，前房深度大于2.8mm。排除標準：高度近視性眼底病變、脈絡膜新生血管、葡萄膜炎、黃斑水腫、玻璃體積血、黃斑變性、青光眼、其他內眼手術史者及高血壓、糖尿病等影響視網膜的全身疾病，無法按時完成隨訪者，出現術中并發癥或術后出現嚴重并發癥者。任意一次隨訪中OCT圖像信號強度<6(最大強度10)或者圖像模糊、分層錯誤的受試眼將被完全排除，超過或早于規定隨訪時間3d者將被完全排除。排除受試者(眼)中，因未按時復查者9例18眼，圖像質量未符合標準者1例1眼。最終順利完成隨訪且隨訪資料符合要求者共計26例41眼，其中右眼18眼，左眼23眼，男10例16眼，女16例25眼，年齡19 ～ 46(平均28.19±6.48)歲；眼軸24.08～28.39(平均26.74±1.18)mm；屈光狀態-3.00～-13.00(平均-8.13±2.05)D；眼壓14.69±2.67mmHg。本研究已通過蘇州大學附屬理想眼科醫院倫理委員會批準，遵守《赫爾辛基宣言》，所有患者均知情同意。

1.2方法所有患者均行散瞳眼底檢查、眼軸長度(axial length,AL)、裸眼視力(UCVA)、綜合驗光、最佳矯正視力(BCVA)、眼壓(intraocular pressure，IOP)及OCTA檢查。眼軸長度測量采用IOL Master。綜合驗光為標準主覺驗光流程，最終屈光度(refractive diopter，RD)折合為等效球鏡度數，既原有球鏡度數加上散光度數的一半。視力檢查結果使用國際標準對數視力LogMAR表示。眼壓檢查采用非接觸式眼壓計，測量3次，取平均值。OCT檢查掃描波長為840nm，掃描速度為68000幀/s，分辨率為5μm。檢查時患者被要求固定頭位后注視儀器內視標，開啟Fast Trace模式以實時追蹤眼位。范圍掃描為黃斑中心3mm×3mm，深度2mm。設備自帶軟件CIRRUS(版本 10.0.0.14618)自動從斷層掃描中獲取黃斑中心凹區1mm范圍內視網膜厚度(central retinal thickness，CRT)和節細胞-內叢狀層厚度(ganglion cell-inner plexiform layer thickness，GCT)，GCT為節細胞層與內叢狀層厚度之和[9-10]，見圖1。

1.2.1 OCT放大率矯正由于近視患者眼軸的延長，OCT對于視網膜的成像會與正常眼在放大率上有差別，所以我們使用Bennett的方法對所得的OCT數值進行矯正，矯正系數q= 3.3823 × 0.0130623 × [AL - 1.82][11-13]。

1.2.2手術方法ICL植入術采用標準手術流程，由同一經驗豐富醫師完成。鹽酸丙美卡因表面麻醉后，于角膜緣顳側作一長約2.8mm透明角膜切口，前房注入適量醫用黏彈劑后植入折疊型人工晶狀體(ICL V4c)。調整人工晶狀體于后房，手動I/A吸除殘余黏彈劑后水密切口。術后使用妥布霉素地塞米松滴眼液預防感染治療2wk。所有患者手術順利，均未發生任何術中并發癥。

1.2.3術后隨訪除眼軸及綜合驗光只在術前檢查外，其余項目均在術前，術后1wk,1、3mo各行1次。同一類檢查均由同一檢查者完成。

2結果

2.1手術前后視力與眼壓變化患者手術前后UCVA變化差異有統計學意義(F=1024.995，P<0.001)，術后1wk，1、3mo與術前相比均有明顯提高，差異有統計學意義(均P<0.01)。而患者手術前后BCVA、IOP變化差異無統計學意義(F=2.184、0.704，P=0.109、0.552)，見表1。

2.2 手術前后CRT和GCT的變化手術前后CRT和GCT的變化，差異有統計學意義(F=5.978、12.761，P=0.001、<0.001)，見表2。CRT在術后1mo時較術前有增加(P=0.003)，術后3mo與術前比較差異無統計學意義(P>0.05)；GCT在術后各時間點均較術前有增加，差異有統計學意義(均P<0.001)。

2.3 OCT測量CRT和GCT變化與AL的相關性分析GCT在術后1wk的變化與AL呈正相關(rs=0.529，P=0.001)，其余各時間點的變化與AL均無相關性。CRT的變化與AL無明顯相關性，見圖2。

3討論

在本次研究中，我們發現患者ICL植入術后UCVA可得到快速穩定的提高，且未觀察到術后眼壓大幅變化的現象，說明ICL植入術確實擁有良好的有效性和安全性，與之前大部分報道相符[14-16]。我們發現CRT在術后1mo時有明顯增加，而GCT在術后各時間點均有明顯增加，且峰值在術后1wk，隨后緩慢下降。內眼術后黃斑區厚度的改變往往與術后黃斑水腫相關聯，而黃斑水腫是白內障術后視力下降的最常見因素，也是其他手術如玻璃體切割術、穿透性角膜移植及YAG后囊膜切開術后視力下降的重要原因[17]。術后黃斑水腫的機制尚未明確，部分學者認為玻璃體對黃斑機械性牽拉和術后的炎癥反應刺激。內眼術后炎癥介質釋放至玻璃體腔，這些炎癥介質會破壞血-視網膜屏障，使中央窩周毛細血管通透性增加，從而使液體沉積于中央窩周圍特別是外叢狀層處[18-20]，而黃斑中心凹處視網膜內五層結構較少，因此外叢狀層厚度的變化可能會更容易被檢測。我們推測ICL植入術后可能有類似的變化，這可以部分解釋CRT的增厚。但在本次研究中，我們發現GCT的變化較CRT更加明顯，持續時間更久，而GCT僅包含節細胞層及內叢狀層，故上述理論無法完全解釋。

圖1視網膜厚度及節細胞-內叢狀層厚度示意A:標準EDTRS黃斑區九分法，以中央區1mm范圍厚度作為中央視網膜厚度。B:節細胞-內叢狀層分割圖，紫色線條為神經上皮層與節細胞層分界線，黃色線條為內叢狀層與內核層分界線，節細胞-內叢狀層厚度即為兩條分界線之間的距離。

圖2OCT測量CRT和GCT在手術后各時間點的變化與AL的關系A：術后1wk CRT 變化與AL的關系；B: 術后1mo CRT 變化與AL的關系;C：術后3mo CRT 變化與AL的關系;D: 術后1wk GCT變化與AL的關系;E: 術后1mo GCT變化與AL的關系；F：術后3mo GCT變化與AL的關系。

指標術前術后1wk術后1mo術后3moFPUCVA1.45±0.26-0.02±0.08-0.04±0.06-0.05±0.061024.995<0.001BCVA-0.05±0.05-0.05±0.07-0.06±0.05-0.07±0.062.1840.109IOP(mmHg)14.69±2.6714.55±2.7814.22±2.1314.31±2.690.7040.552

指標術前術后1wk術后1mo術后3moFPCRT273.20±25.48274.07±27.64277.85±25.49275.99±24.685.9780.001GCT85.31±5.1988.95±6.8787.73±4.2387.45±4.5912.761<0.001

最近，Pilotto等[8]通過對非復雜性白內障術后OCT的觀察發現內層視網膜和外層視網膜改變是不一致的，在白內障術后1wk時，內層視網膜體積增大而外層視網膜體積減小，到術后1mo時兩者都增大。由于我們沒有單獨測量外層視網膜，GCT的增厚可能會在CRT中掩蓋掉外層視網膜的變薄，因此與我們的結論大體一致。同時，他們發現高反光視網膜內點(hyper-reflective intraretinal spots，HRS)最初出現在內層視網膜中，隨后逐漸發展至外層視網膜，持續增加至術后1mo后開始緩慢下降。HRS被認為是活化和聚集的小膠質細胞一種標志，而活化的小神經膠質細胞可釋放大量炎癥介質，是視網膜中炎癥反應的重要因素[21-22]。HRS的變化與我們研究中CRT和GCT的變化相重合，因此我們推測，與白內障手術類似，ICL植入術后炎癥開始于內層視網膜，導致GCT增加，隨后炎癥反應逐漸發展至全層視網膜，致使CRT增厚，但是術后1mo后，隨著炎癥反應的消退，兩者的厚度均減少。在這個過程中，Müller細胞的作用值得被進一步研究。Müller細胞縱貫整個視網膜，從感光內節一直延伸至內界膜，是視網膜的骨架，對神經細胞起支持和營養作用。而小膠質細胞的激活會引起Müller細胞一系列功能及形態的改變，進一步促進炎癥因子的產生，上調趨化因子以及粘附蛋白的表達，這使得 Müller細胞吸引并粘附小膠質細胞，從而實現小膠質細胞在視網膜內的移動[22-23]。而Müller細胞的胞體主要位于內層視網膜[24-25]，這可能可以部分解釋為什么炎癥最初發生于內層視網膜隨后擴散到外層。此外，既然CRT及GCT的改變極可能是炎癥反應引起，因為ICL植入術后抗炎治療建議持續至少1mo。

現OCT判斷黃斑水腫的較常用的標準為黃斑厚度增加30%以上[26]。Canan等[27]曾報道過1例散光型Toric-ICL植入術后發生黃斑水腫的病例，該作者認為這可能是人工晶狀體在后房與虹膜后表面及前部懸韌帶持續摩擦引起，植入時造成的玻璃體牽拉可能也是一個重要因素，同時Toric-ICL植入后不斷的調位也會增加其發生術后黃斑水腫的風險。在本研究中，我們未發現任何患者出現術后黃斑水腫，術后CRT和GCT變化均遠低于30%，這可能是因為我們的病例未包含Toric-ICL，常規ICL植入手術對于眼后節雖然有影響，但是仍然在安全范圍內。

此外，我們發現GCT在術后1wk的變化與AL呈正相關，而術后1wk時炎癥在內層視網膜較為明顯，提示隨著眼軸的延長，ICL植入術后早期的炎癥反應有加重趨勢。已有研究表明高度近視是一種炎癥相關的疾病[28-29]，更容易發生如脈絡膜新生血管、多灶性脈絡膜炎等炎癥相關的疾病[30-32]，且在白內障術后更易也更快出現如囊袋收縮綜合征等炎癥相關疾病[33]。然而，我們并未找到關于眼軸及ICL植入術后黃斑厚度變化相關性的研究報道，而高度近視患者白內障術后黃斑厚度的改變與正視者無差異[33-34]。這很可能是之前的報道只關注全層黃斑區視網膜厚度的測量，這會掩蓋掉內層視網膜的變化。我們建議對于高度近視患者在ICL植入術后1wk內應加強抗炎治療。

本課題也具有一定的局限性：(1)雖然OCT中厚度的變化已可一定程度上反映ICL植入術后炎癥的變化，但不夠深入，我們將在后續的研究中加入血流等指標。(2)我們的患者只局限在常規ICL植入術中，這可能是我們未發現術后黃斑水腫的原因，在接下來的研究中，我們將進一步納入Toric-ICL植入術患者。(3)有部分患者因未按時復查或圖像質量較差而排除，為了保證研究質量，我們設置了嚴格的排除標準，但即使在隨訪完成率不高的情況下我們依然擁有41只受試眼。

綜上所述，本研究驗證了ICL植入術后良好的有效性及相對安全性，并且觀察到了術后中央區視網膜及節細胞層內叢狀層的增厚，雖然尚未構成黃斑水腫但仍需引起重視。