阻塞性黃疸術后并發肝內膽汁淤積癥的臨床研究

谷化劍 谷樂霖 楊顯武 劉海源 潘耀振 左石 孫誠誼

(貴州醫科大學附屬醫院肝膽外科，貴州 貴陽 550002)

外科阻塞性黃疸分為良性黃疸和惡性黃疸，前者主要因肝內外膽管結石、性性狹窄、膽道蛔蟲癥、Mirrizzi綜合征、膽囊巨大結石外壓膽管等引起；后者常見于膽管癌、胰腺癌、肝膽管細胞癌及少見的肝門部淋巴結腫瘤轉移壓迫膽道引起。這些疾病引起膽汁排泌管道不同程度的梗阻，膽汁排泄不暢，高膽汁酸血癥，需要通過外科治療手段解除膽道阻塞因素或通暢膽汁引流。阻塞性黃疸經手術治療解除梗阻因素或通暢膽汁引流后膽紅素呈進行性下降，肝功能逐漸改善，這在臨床實踐中已得到證實，但少數患者術后膽紅素不下降或下降數日后又回升，阻塞性黃疸加重，表現為肝內膽汁淤積癥(ICD)[1-2]。目前ICD的病因與發病機制尚未完全明確，不同醫院都有著治療ICD的經驗，其治療方法與效果也不盡相同。我院對97例阻塞性黃疸病例行手術治療，術后發生ICD18例，分析ICD的病因及治療效果。報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2013 年 12月至 2016 年 12 月我院97例梗阻性黃疸患者，男43例、女 54 例，年齡 21～81歲，平均(44.60±19.53)歲。病程1d～60 d，入院時表現為黃疸，伴或不伴腹痛、發熱，13例有膽道探查或膽腸吻合甚至肝葉切除病史。經影像學檢查，明確阻塞性黃疸原因、膽道梗阻部位，排除黃疸型病毒性肝炎、藥物性肝炎等內科性黃疸，肝功能Child-Pugh A級36例，Child-Pugh B級61例，見表1。納入標準：(1)確診阻塞性黃疸，且有外科手術治療的適應證；(2)肝功能Child-Pugh A-B級。排出標準：(1)病毒性肝炎或藥物性肝炎等內科性黃疸；(2)腫瘤轉移至肝臟；(3)肝功能Child-Pugh C級或嚴重肝硬化；(4)嚴重心肺疾患或有全身感染性疾病或免疫系統疾病；(5)術前長期口服糖皮質激素至術前1周內。

表1 97例阻塞性黃疸病例的病史特點及病因

1.2 方法 (1)手術方式：97例患者均通過手術、介入或內鏡治療手段解除膽道阻塞因素和/或通暢膽汁引流，8例因梗阻性化膿性膽管炎行急診手術，89例均在限期或擇期下作治療。術前按肝膽外科手術級別進行分類，術中探查肝有無肝硬化，詳細記錄出血量，抽取膽汁作細菌培養。術后避免肝功能有明顯損害的藥物。(2)ICD的診斷：梗阻性黃疸術后膽紅素下不降或下降后又逐漸上升，表現肝功能損害加重，經B超、MRCP、PTCD引流管造影或T管造影檢查證實肝內外膽管無再次梗阻征象或膽汁引流通暢，排除血栓性病變；排除藥物性肝炎、病毒性黃疸型肝炎等肝細胞性黃疸，未行肝組織穿刺病理學證實，根據其臨床特征作經驗性診斷為肝內膽汁淤積癥，并經臨床證實[2]。(3)圍手術期并發癥：觀察患者術后膽漏、腹腔感染、肺部感染、MODS并發癥發生率及死亡率，分析與ICD發生的相關因素。(4)ICD的治療：19例ICD患者予加強控制感染治療，治療原發病、通暢腹腔及膽汁引流，促進胃腸道功能恢復，營養支持以腸內營養為主，輔以腸外營養，補足每天所需熱卡(30～35 Kcal/kg)、維生素、微量元素等，糾正低蛋白血癥，予腺苷蛋氨酸1 g/d、還原型谷胱甘肽2 g/d等護肝治療，其中12例予地塞米松10 mg/d，療程7～14 d，有4例患者予地塞米松14d后改口服強的松40 mg/d，2 w后減量至20 mg/d，2 w后再減量至10 mg/d，維持用藥4 w。(5)隨訪：對4例口服強的松的ICD患者進行定期門診復診約6個月，觀察血膽紅素水平。

表2 97例阻塞性黃疸病例的術式選擇

1.3 統計學方法 運用SPSS17.0軟件分析，計數資料用χ2檢驗，對危險因素進行Logstical回歸分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 19例ICD病因相關因素分析 ICD的發生率為19.59%(19/97)，ICD組與非ICD組比較，HBV-DNA陽性、急診手術、手術級別、肝硬化、術中大量出血，術后發生膽漏、腹腔感染因素差異有統計學意義(P<0.01)，說明ICD的發生與這些因素相關，其中急診手術、肝硬化、術中大量出血、術后腹腔感染因素P=0.000；在膽道手術史、手術時間、術中膽汁培養陽性率、殘余結石因素差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 阻塞性黃疸術后ICD發生原因的多因素分析[n(%)]

注 ：ICD組與非ICD組比較，*P<0.01

2.2 ICD的治療療效 19例ICD患者經抗感染、營養支持等治療后5例在術后2～3 w血膽紅素降至正常或小于正常值上限的2倍，2例(膽管癌)在術后4 w放棄治療；12例除以上治療外，輔用糖皮質激素1～2 w，11例在使用糖皮質激素后血膽紅素峰值開始下降，術后5 w～14 w膽紅素降至正常或小于正常值上限的2倍，1例(膽囊癌)在治療過程中放棄治療，治愈率84.21%(16/19)。

3 討 論

本研究發現乙型病毒性肝炎活動期、肝硬化作為肝臟基礎病變是引起ICD的因素之一。長期肝內外膽管結石并發反復肝內膽管化膿性膽管炎，引起肝實質纖維化、增生、假小葉形成，發展為膽汁淤積性肝硬化[3-4]，上述病情往往被膽管結石引起的阻塞性黃疸和肝功能損害所掩蓋。手術雖然解除了膽道梗阻因素，卻因手術過程中麻醉、應急、缺血、炎癥反應等加重肝細胞損害，致本已儲備功能很差的肝臟“雪上加霜”，表現為術后毛細膽管排泄膽汁障礙而發生ICD。以此類患者，尤其是多次膽道手術后患者，建議術前作ICG試驗了解肝儲備功能，建議經驗豐富的肝膽外科專家主刀，并嚴格把握手術適應證及手術級別。本研究發現肝膽4級手術及術中出血量超過800 mL是ICD發生的高危因素。手術級別越高，說明手術難度大、組織創傷大，應急條件下的炎性反應越明顯，大量炎性因子如ET-1、OH-1、NO、IL-1、IL-6釋放，影響血管內皮細胞功能，破壞機體內環境穩定，進而影響膽管上皮細胞與肝細胞物質與能量代謝；若有大量失血，肝細胞與膽管上皮處于缺血缺氧狀態，在大量補液及輸血后，會導致缺血再灌注損傷，進一步損害肝功能[5]。文獻[6-8]報道，缺血再灌注損傷是引起ICD的主要機制之一，相對于肝細胞而言，膽管上皮細胞對再灌注損傷更敏感。膽小管與毛細膽管是缺血再灌注早期破壞明顯的膽道結構之一。

19例ICD患者中有3例因急性梗阻性化膿性膽管炎急診行膽道減壓術，膽漏3例，腹腔感染4例，急診手術時機體處于膿毒血癥狀態，說明機體感染狀態是ICD發生的高危因素。膽漏與腹腔感染為因果關系，在胰十二指腸切除術中，胰漏、消化道漏等也會引起腹腔感染，導致內毒素血癥甚至膿毒血癥。文獻報道[9-10]，膿毒血癥與內毒素血癥可損傷肝細胞的膽汁排泄功能，損害機制主要表現為：(1)抑制肝細胞膜Na+-K+-ATP酶活性，肝細胞對膽鹽的攝取與運轉能力發生障礙，引起毛細膽管膽汁淤積；(2)內毒素使細胞膜上膽固醇與磷脂含量發生變化，影響細胞膜的微粘度及通透性，導致了膽汁的運轉障礙；(3)內毒素能破壞肝細胞骨架功能，微絲與微管是肝細胞的骨架結構，微絲與微絲網有保持細胞膜的穩定與協助囊泡輸送膽汁的作用，細胞骨架結構與功能一旦遭到損害，毛細膽管輸送膽汁的功能即發生障礙；(4)內毒素能破壞線粒體結構而影響ATP生成，使肝細胞對膽汁酸的攝取、分泌所需能量不足，最終導致ICD。ICD的治療，以糖皮質激素應用為主[11]，本組病例中，糖皮質激素使用率為63.16%(12/19)，而治療的重點是控制感染，通暢膽汁引流及腹腔引流，減輕膿毒血癥與內毒素血癥，營養支持同樣重要，補充足夠熱卡及微量元素等，以腸內營養為主，可促進腸道功能恢復，防止腸道細菌移位而加重感染，輔以護肝藥，在以上措施治療約1～2 w，ICD無緩解，則輔以使用糖皮質激素，本組病例有12例輔用糖皮質激素，1例在治療1w黃疸無明顯消退而放棄治療，另11例有10例表現為敏感，1例為有效，服藥療程為4個月。糖皮質激素有利膽退黃的作用[12]，能保護肝細胞膜及肝細胞亞微結構，增加毛細膽管的膽汁流量，抑制毛細膽管的通透性，減輕水腫，解除膽汁排出通路的壓迫，還能促進肝細胞對膽色素的代謝，其療效分為敏感、有效、無效。

阻塞性黃疸術后并發肝內膽汁淤積癥臨床較為常見，其原因與膿毒血癥、缺血再灌注損傷、手術創傷大小、肝硬化、乙型肝炎病毒感染有關，其中膿毒血癥，缺血再灌注損傷，術后炎癥反應起主要作用。治療方面以控制感染、通暢膽汁引流、營養支持為主，輔以護肝藥及糖皮質激素，主要預防措施是積極控制膽道感染，防治內毒素血癥，改善肝臟的缺血缺氧狀態，改善肝細胞內環境，及早解除膽道梗阻因素，嚴格把握手術適應證與手術方式，保護肝功能，避免術后感染。