頭孢噻呋晶體注射液在治療牛呼吸系統疾病上的研究進展

馮言言，孔梅，鄭莉，林紅，孟芳，李龍飛，田振平，吳連勇

（1.齊魯動物保健品有限公司，濟南 250100；2.齊魯晟華制藥有限公司，德州 251500）

頭孢噻呋為第三代動物專用頭孢菌素類抗生素，抗菌譜廣，對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌均具有抗菌活性，常用劑型有注射用頭孢噻呋鈉、鹽酸頭孢噻呋注射液、鹽酸頭孢噻呋乳房注劑及頭孢噻呋晶體注射液等，可用于治療豬、牛呼吸系統疾病，牛乳房炎，牛產后子宮炎，牛腐蹄病等。

頭孢噻呋晶體注射液是在基于頭孢噻呋物理化學、生物學特性的基礎上開發的一種緩釋制劑，能夠有效治療由胸膜肺炎放線桿菌、多殺性巴氏桿菌、副豬嗜血桿菌和豬鏈球菌引起的豬呼吸系統疾病[1～3]。2018年4月19日，農業農村部批準碩騰動物保健公司生產的頭孢噻呋晶體注射液進口再注冊，用于治療由溶血性巴氏桿菌、多殺性巴氏桿菌和睡眠嗜血桿菌感染引起的牛呼吸系統疾病（肺炎、運輸熱）[4]。本文對頭孢噻呋晶體注射液的作用機制、藥代動力學、臨床應用及殘留研究等內容進行系統的闡述，為藥物的開發及應用提供一定的參考。

1 作用機制

頭孢噻呋為第三代動物專用頭孢菌素類抗生素，作用機制同其他β-內酰胺類抗生素，能與細菌胞質膜上的青霉素結合蛋白（PBPs）結合，使PBPs活性喪失，造成敏感菌內黏肽的交叉聯結受到阻礙，細胞壁缺損，菌體內的高滲透壓使胞外的水分不斷滲入菌體內，引起菌體膨脹變形，加上激活自溶酶，使細菌裂解而死亡，達到繁殖期高效殺菌的作用[1]。

2 藥代動力學

頭孢噻呋經皮下和肌內注射后吸收迅速且分布廣泛，血液和組織中藥物濃度高，有效血藥濃度維持時間較長，半衰期較長。頭孢噻呋為時間依賴型藥物，若藥物濃度高于敏感菌的MIC，則可以殺死敏感菌。頭孢噻呋在動物體內的表觀分布容積較小，一般均小于1L/kg，在牛體內的表觀分布容積在0.19～0.40L/kg之間[5]。頭孢噻呋在體內能生成具有活性的代謝物去呋喃甲酰基頭孢噻呋（DFC），DFC能夠與血漿蛋白可逆結合并隨著蛋白轉移，在動物感染部位積聚。頭孢噻呋在動物體內排泄較為緩慢，主要排泄途徑是經腎臟隨尿排泄，其次經糞便排出[6]。

EMA報道[7]，頭孢噻呋口服給藥吸收較差，肌內注射給藥肌肉吸收迅速。對于牛，以每千克體重1mg劑量肌內注射頭孢噻呋后約30min達到血漿峰濃度，其血漿中最高濃度值（Cmax）約為6μg/kg。頭孢噻呋在動物體內的主要代謝物為去呋喃甲酰基頭孢噻呋，給藥后0.5h和2h血漿中的頭孢噻呋和代謝物達到峰濃度。在給藥后2～4h血漿中未檢測出未代謝的頭孢噻呋，血漿藥物濃度呈現雙向下降。肌內注射給藥后24h內，高于95%的藥物被動物機體排泄，其中60%～80%通過尿液排泄，其余通過糞便排出。

EMA報道[8]，相關人員以6.6mg/kg·bw劑量單次皮下注射頭孢噻呋晶體注射液，研究其在牛體內的藥動學特征。在連續10d的時間里每24h以及在第7天和第10天分析排泄物和可食性組織中的藥物殘留濃度。研究結果顯示，在給藥后的前24h，可排泄95%的藥物，其中61%～77%的藥物通過尿液排泄，其他通過糞便排出。

3 微生物敏感性

FDA[9]報道了頭孢噻呋對引起牛呼吸系統疾病的主要病原菌溶血性曼氏桿菌、多殺性巴氏桿菌和睡眠嗜血桿菌的最小抑菌濃度（MICs），具體結果見表1。研究結果顯示，頭孢噻呋對這三種病原菌的敏感性好。

表1 頭孢噻呋對溶血性曼氏桿菌、多殺性巴氏桿菌和睡眠嗜血桿菌的最小抑菌濃度（MICs）

4 臨床應用

Hibbard等[9]研究了以每千克體重4.4mg或6.6mg劑量單次皮下注射頭孢噻呋晶體注射液對牛呼吸系統疾病的臨床療效。研究選用160頭滿足牛呼吸系統疾病入選標準的肉牛進行試驗，使用空白輔料組作為陰性對照。研究結果顯示，在第14天，空白對照組和以每千克體重4.4mg、6.6mg給藥組的治愈率分別為54.7%、69.8%、70.4%，研究結果表明，以每千克體重6.6mg耳根部單次皮下注射頭孢噻呋晶體注射液能夠有效治療自然感染的牛呼吸系統疾病。

Moseley等[9]研究了以每千克體重4.4mg或6.6mg劑量單次皮下注射頭孢噻呋晶體注射液對牛呼吸系統疾病的臨床控制療效。研究結果顯示，空白對照組及每千克體重4.4mg、6.6mg劑量組的牛呼吸系統疾病的發生率分別為40.0%、26.5%、28.3%，兩種給藥劑量均能夠對牛呼吸系統疾病起到較好的預防作用。

Busman等[10]以每千克體重6.6mg單次皮下注射頭孢噻呋晶體注射液，觀察治療泌乳期奶牛呼吸系統疾病的臨床療效以及注射部位對藥物的耐受性。研究選用4個大的商品牛場（每個牛場75頭）和1個小牛場（42頭）進行試驗，試驗牛隨機分為耳背長軸中部單劑量給藥組（MOE1組，n=113）、 耳背長軸中部分兩次給藥組（MOE2組，n=115）和耳根部單劑量給藥組（BOE，n=114）。研究結果顯示，以耳背長軸中部和耳根部對奶牛給予推薦劑量的頭孢噻呋晶體注射液能夠有效治療奶牛呼吸系統疾病。基于本試驗中的觀察結果，耳根部給藥的安全性較耳背長軸中部較高，故推薦在奶牛使用中以耳根部注射給藥。

5 殘留研究

EMA（European Medicines Agency，歐洲藥品管理局）于2006年3月規定了頭孢噻呋在所有食品源哺乳動物各可食組織的最高殘留限量（MRLs）[11]，具體規定見表2。

表2 頭孢噻呋在所有食品動物各可食組織的最高殘留限量（MRLs）

EMA報道[8]，對牛以每千克體重6.6mg劑量單次皮下注射頭孢噻呋晶體注射液后，肉和內臟等可食組織休藥期為9d，棄奶期為0d。

研究人員對牛以每千克體重6.6mg單次肌內注射（耳根部）頭孢噻呋晶體注射液，進行可食性組織的殘留消除試驗[8]。在給藥后長達7d采集肌肉、肝臟、腎臟、脂肪樣品，使用經驗證的LC/MS-DCA方法檢測組織中的藥物濃度。研究結果顯示，在第7天，所有樣品中的藥物濃度均低于MRL和LOQ。在給藥后連續7d每天兩次采集奶樣，研究牛奶牛中藥物的殘留清除情況，發現耳根部給藥后所有時間點采集的牛奶樣品中的藥物濃度均低于MRL。

Pamela等[10]研究了以每千克體重6.6mg劑量連續兩次給藥后，泌乳牛腎臟中頭孢噻呋和去呋喃甲酰基頭孢噻呋的濃度。試驗選用20頭體重442～720kg的荷斯坦牛，隨機分到各試驗組。在第二次給予頭孢噻呋晶體注射液后4、8、12和16d采集整個腎臟樣品進行分析檢測。研究結果顯示，在第二次給藥后第4天和第8天平均DCA（去呋喃甲酰基頭孢噻呋衍生物）濃度分別為1 437.5μg/kg和570μg/kg。在第12天和第16天，所有樣品中的藥物濃度均低于方法的定量限（LOQ，200μg/kg）。

Pamela等[10]以每千克體重6.6mg劑量連續兩次給予頭孢噻呋晶體注射液，研究泌乳牛乳中頭孢噻呋和去呋喃甲酰基頭孢噻呋的藥物殘留濃度。研究選用48頭體重489～761kg的泌乳荷斯坦牛，將其分為兩組。第一組在試驗第1天左耳根部皮下注射頭孢噻呋晶體注射液，然后在第3天右耳根部第二次皮下注射。第二組在試驗第0天擠奶前3h，左耳根部皮下注射頭孢噻呋晶體注射液，然后在試驗第3天擠奶前6h，右耳根部皮下注射頭孢噻呋晶體注射液。對于第一組，在治療前7d（主要是確定牛奶量）直至第一次給藥后第9天，每12h采集一次牛奶樣品。對于第二組，在治療前7d至第二次給藥后18h每隔12h采集一次牛奶樣品，此外，在第一次給藥后3h和第二次給藥后6h各采集一次牛奶樣品。研究對所采集奶樣中的藥物濃度進行分析，結果確定頭孢噻呋晶體注射液給藥后，牛奶中的藥物殘留量符合規定，無需設置棄奶期。

6 毒性及副作用

研究報道[7,8]，頭孢噻呋具有較低的口服急性毒性和全身毒性。大鼠急性口服LD50為每天每千克體重7 760mg，急性靜脈和肌內注射LD50分別為每天每千克體重2 156mg和1 250mg。頭孢噻呋對破損的皮膚及家兔眼睛有輕微刺激性。同其他頭孢菌素類抗生素類似，頭孢噻呋可能會產生過敏反應。頭孢噻呋無致癌、致畸、致突變性，無生殖毒性。

7 結語

頭孢噻呋晶體注射液能夠有效治療由溶血性曼氏桿菌、多殺性巴氏桿菌和睡眠嗜血桿菌引起的牛呼吸系統疾病，臨床效果好，僅需單次給藥，可極大地減少動物機體應激，安全性高，因此，頭孢噻呋晶體注射液在治療和預防由敏感菌引起的牛呼吸系統疾病上有廣闊的應用前景。